1. RECEPTORES DEL COMPLEMENTO.
La interacción de los Rc del complemento y las proteínas escindidas provocan:
– Captación de las partículas opsonizadas por macrófagos y PMN.
– Activación de las células con Rc ocupados.
1.1. Rc de C3.
| Rc | Ligando | Distribución |
| CR1 | C3b>iC3b, C4b | LB, PMN, macrófagos, monocitos, eritrocitos, CPA de LB, células, epitelilales gromerulares |
| CR2 | iC3b, C3dg, VEB,IFN-alfa | LB, CPA de LB, células epiteliales del cuello uterino y nasofaringe |
| CR3 | iC3b, bacterias, cimosan | Macrófagos, monocitos, neutrófilos, NK, CPA de LB. |
| CR4 | iC3b | Neutrófilos, macrófagos hísticos, monocitos |
| CR5 | C3dg,C3d | Neutrófilos, plaquetas |
a) CR1 (CD35): da la adherencia inmune y se le conoce también como CD35 o Rc C3b/C4b. Ejerce cuatro acciones fisiológicas:
– Rc opsónico sobre fagocitos, con mediación de endocitosis y fagocitosis.
– Cofactor de FI (serin esterasa) para la excisión de C3b en iC3b, y la de iC3b en C3c y C3dg. CR1 protege las células propias del complemento.
– CR1 de los eritrocitos y plaquetas pueden servir como Rc para mediar la fijación y el transporte de los complejos inmunes opsonizados o las bacterias hacia los fagocitos de los tejidos.
– CR1 en LB, junto a CR2, para mediar en su activación.
b) CR2 (CD21).
– Activa los LB y sirve de punto de anclaje para el virus de Epstein- Barr (VEB).
– Participa en la presentación de Ag opsonizados a los LB (T-independiente).
c) CR3 (CD18/11b).
– Se encuentra en células de la estirpe mieloide y media en la fagocitosis de partículas opsonizadas con iC3b.
– CR3 es una lectina que se une a ciertos H de C como los de Histoplasma capsulatum y Staphylococos epidermidis.
– CR3 pertenece a la familia de las INTEGRINAS (junto con CR4 y LFA-1) que llevan la misma cadena beta y distinta alfa.
d) CR4 (CD18/11c): se expresa intensamente en macrófagos hísticos y media en la fagocitosis.
Estos Rc median en la activación celular: activan la fosforilación de ATP y capacitan para mediar actividades como fagocitosis y generación del estallido respiratorio. Los Rc de laminina y fibronectina tienen el mismo efecto.
1.2. Rc DE ANAFILOTOXINAS (C3a y C5a).
a) Rc de C5a: son muy abundantes en neutrófilos y tras la unión de C5a al Rc, es endocitado y degradado (regula y limita la actividad de C5a). El Rc de C5a pertenece a la familia de Rc de la rodopsina (producen una señal por interacción con una proteína copuladora de GTP). Está en mastocitos, macrófagos, monocitos y células musculares lisas.
b) Rc de C3a: tiene estructura análoga a el Rc de f-met-leu-phe, que media en las señales quimiotácticas. Se encuentra en casi todos los leucocitos (excepto LT), células musculares lisas.
1.3. Rc DE LA PARTE COLÁGENA DE C1q.
Se encuentra en PMN, macrófagos, monocitos, LB, plaquetas y células endoteliales. Aumenta la captación de inmunocomplejos opsonizados.
1.4. Rc DE FH.
Se encuentra en LB, monocitos y neutrófilos. Aumenta la captación de inmunocomplejos.
1.5. ACTIVACIÓN DE LOS Rc DE COMPLEMENTO.
Los Rc experimentan un proceso reversible de activación de la fosforilación que capacita para mediar en la fagocitosis y generación del estallido respiratorio. Los Rc de laminina y fibronectina tienen los mismos efectos
2. EFECTOS BIOLÓGICOS DEL COMPLEMENTO.
2.1. COMPLEMENTO, INFLAMACIÓN Y ANAFILAXIA.
La activación del SC es un potente mecanismo para iniciar y amplificar la inflamación.
a) Los productos de activación del SC son las anafilotoxinas C3a y C5a que se forman a partir del extremo N-terminal de las cadenas alfa de C3 y C5 por las correspondientes convertasas. Estas anafilotoxinas son inactivadas por la carboxipeptidasa B que elimina un resto de Arg en el extremo C-terminal. C5a es 100 veces más potente que C3a y 1000 veces mas que C4a.
Los efectos biológicos son:
– UNIÓN y QUIMIOTAXIS de neutrófilos y monocitos que después se extravasan (marginación y diapedesis).
– ACTIVACIÓN DE LEUCOCITOS: generación del estallido respiratorio.
– CONTRACCIÓN del músculo liso.
– DESGRANULACIÓN de mastocitos y basófilos que van a liberar histamina y leucotrienos, los que actúan también sobre el músculo liso y aumenta la permeabilidad.
– SÍNTESIS DE LEUCOTRIENO B4 (potente agente quimiotáctico) y liberación de IL-1 en monocitos.
b) Los fragmentos C3b y C4b fijados tienen los siguientes efectos:
– Actúan a modo de opsoninas que favorecen la fagocitosis de bacterias, virus e inmunocomplejos, por los neutrófilos monocitos y macrófagos.
– Mediar la endocitosis, fagocitosis y estallido respiratorio por la activación mediada por CR.
– Aumentar la fagocitosis inducida por IgG, la citotoxicidad mediada por IgG (ADCC).
– El CR1 de eritrocitos facilita la eliminación de inmunocomplejos de la circulación.
– Dirigir los inmunocomplejos hacia las CPA.
– Deshacer los retículos de inmunocomplejos para aumentar la solubilidad.
c) La cascada del complemento interactúa con cada una de las cascadas importantes del sistema circulatorio como las de la coagulación, generación de cininas y fibrinolisis. Ej:
– La plasmina, calicreina, enzimas lisosómicas hísticas y leucocitarias, proteasas bacterianas, activan a C3, C4 y C5.
– C1-Inh inhibe a el factor XIIa, calicreina y plasmina.
2.2. COMPLEMENTO: INDUCCIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.
– Favorece la localización del Ag hacia las CPA, monocitos y LB.
– Favorece la localización de los inmunocomplejos.
– Desencadena eficientemente la respuesta inmunitaria en los centros germinales.
– Papel accesorio en la inducción eficaz de la respuesta de Ac.
2.3. COMPLEMENTO E INMUNOCOMPLEJOS.
El tamaño de los inmunocomplejos viene influido por:
– Concentración de Ag y Ac: cuando hay una concentración equivalente de Ag y Ac se forma una red tridimensional de inmunocomplejos.
– Afinidad del Ac por el Ag: cuando la afinidad es baja se favorece la formación de una red.
– Valencia del Ac y del Ag: cuando la valencia es alta, favorece la formación de la red.
El complemento inhibe la formación de retículos precipitantes de inmunocomplejos por:
– Bloquear la formación de la red (vía clásica) al colocarse sobre la región Fc.
– Solubilizar los precipitados formados (vía alternativa) por reducir la valencia de los Ag.
Las consecuencias de la activación del SC por los inmunocomplejos son:
o Eliminación eficaz de los inmunocomplejos por el SRE.
o Induce eficazmente la respuesta inmunitaria.
o Inflamación.
2.4. COMPLEMENTO Y DEFENSA CONTRA LA INFECCIÓN.
Los microorganismos pueden activar el complemento por la vía:
a) CLÁSICA:
– Inmunocomplejos que contienen IgM, IgG1, IgG2, IgG3.
– Retrovirus murinos y el virus de la estomatitis vesiculosa.
– Micoplasma.
– Formación de grupo de manosa terminales (vía proteína manano).
– Polianiones, especialmente cuando están unidos a cationes (DNA, lípido A, cardiolipina, heparina).
b) ALTERNATIVA:
– Inmunocomplejos que contienen IgG4, IgA, IgE (con menos eficacia que en la vía clásica).
– Células infectadas con el VEB.
– Muchas bacterias Gram (-) y (+).
– Tripanosoma, leismania y varios hongos.
– – Sulfato de dextrano, carbohidratos (agarosa) eritrocitos heterólogos.
Hay cepas patógenas bacterianas que RESISTEN EL COMPLEMENTO por diversos mecanismos:
– Deposición de C3b y MAC en la superficie de la bacteria, donde son incapaces de mediar en la opsonización (esta oculto) y la lisis (demasiado lejos de la membrana).
– Moléculas en la superficie que resisten la activación y amplificación del SC.
– Cápsula de ac. siálico que favorece la unión de FH y C3b en lugar de FB, lo que conduce al catabolismo de C3b.
Los Ac bactericidas pueden dirigir la activación del SC a lugares eficaces para la opsonización y la lisis. También hay mecanismos para anular a los Ac, como la proteína A de estafilococos y el Rc de Fc de herpesvirus que se unen a los Ac por la región Fc.
El SC parece menos importante en las infecciones víricas, pero si existen algunas relaciones como:
– VEB y CR2 como punto de anclaje para el virus.
– Virus que se fijan a C3b que hay sobre los inmunocomplejos, como en el virus de West Nile (flavivirus). El virus del Dengue (flavivirus) usa los Ac y los Rc de Fc de los macrófagos.
2.5. COMPLEMENTO Y PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD.
En determinadas circunstancias, la activación del complemento puede ser perjudicial:
a) El estado de shock que aparece después de una bacteremia por Gram (-) es posible que vaya mediado por una extensa activación intravascular del complemento, mediado por el LPS. Hay formación de grandes cantidades de C3a y C3b que ocasionan:
– Activación y desgranulación de PMN, mastocitos y basófilos.
– agregación intravascular de neutrófilos y embolización hacia la circulación pulmonar, donde vierten los gránulos y ocasionan un shock con edema, exudación de neutrófilos e hipoxemia arterial.
b) Deposito de IC en los tejidos y activación del complemento. Aparece en:
– Glomerulonefritis y síndrome de Goodpasture.
– Miastemia gravis.
– – Lupus eritematoso sistémico (LES).
– – Endocarditis bacteriana.
c) Deposito de MAC tras las lesiones hísticas consecutivas al infarto isquémico.
d) El complemento sirve de mediador en la inflamación a través de dos mecanismos:
– Por los leucocitos activados que se ven atraídos hacia los lugares donde se depositan los IC (por la acción de C3a y C5a). Los leucocitos se unen, por los Rc de complemento, a los IC y vierten sus gránulos.
– El MAC produce la lisis celular y estimula la síntesis de PG a partir de la membrana de la célula alterada.
3. MEJORA DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA.
Los pequeños péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento, cumplen la importante función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de infección (sitio de inflamación) y activan sus funciones efectoras.
Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada a infecciones es la implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la regulación por citoquinas. Además, la inflamación ante infección se inicia en ausencia de activación del complemento; lo que aporta ésta es una gran potenciación de los efectos benéficos de la inflamación.
La respuesta de inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la herida, evitando su diseminación a otras partes del organismo. La reacción inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistémica:
– En la respuesta localizada se produce la activación de tres tipos de cascadas enzimáticas: la de coagulación, la de quininas (cininas), y la de fibrinolisis.
– La respuesta sistémica se suele conocer como respuesta de fase aguda. En ella se produce la inducción de fiebre, aumenta la síntesis de ACTH y glucocorticoides, aumenta la leucocitosis, y el hígado produce las llamadas proteínas de fase aguda.
3.1. LA REACCIÓN LOCAL ANTES DEL COMPLEMENTO: EVENTOS MOLECULARES Y CELULARES.
Cuando entra el microorganismo al tejido, la primera célula defensiva que lo detecta suele ser un
Los macrófagos titulares fagocitan y procesar al patógeno, y liberas varias citoquinas: TNF-a, IL-1 e IL-6, que son responsables, como vamos a ver, de muchas de las reacciones localizadas y sistémicas. Veamos sus actuaciones a nivel local:
– Las tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales cercanas, induciendo dos fenómenos: el inicio de la coagulación (por deposición de matriz de fibrina), y el incremento de la permeabilidad capilar.
– Inducen la aparición de gran número de moléculas de adhesión intercelular en las células del endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasación de neutrófilos), ICAM (que hará lo propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasación de monocitos, que al entrar al tejido, se diferencian a macrófagos).
– El TNF-a y la IL-1 provocan la secreción de la quimioquina IL-8 por parte de macrófagos y células endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor quimiotáctico, que aumenta el influjo de neutrófilos.
Por otro lado, el IFN-g (producido por linfocitos TH) y el TNF-a del macrófago activan a más fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas líticas. Los macrófagos activados fabrican elementos del complemento, que pueden actuar localmente.
Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de anticuerpos y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento, una de cuyas consecuencias es la liberación de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya acción potencia y mejora la respuesta local de inflamación.
3.2. ACCIÓN DE LAS ANAFILOTOXINAS DERIVADAS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO.
De los pequeños péptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la activación del complemento, el más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca actividad (sólo 1/2500 del C5a). Nos referiremos conjuntamente los dos primeros (aunque no producen los dos la misma gama de efectos). Sus efectos son:
– Activación de células mieloides. En neutrófilos esto se refleja en la potenciación de sus mecanismos matadores: estallido respiratorio, que les permitirá producir grandes cantidades de radicales libres. Se producen prostaglandinas (PG), sobre todo por los mastocitos en presencia de IgE, y eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la respuesta sistémica y en la local (uno de los leucotrienos actúa de factor quimiotáctico para fagocitos).
– Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite adherirse a las células endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al tejido.
– Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos y mastoscitos y basófilos.
– Degranulación de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina, serotonina y otros mediadores farmacológicamente activos, que promueven más contracción de la musculatura lisa e incremento de la permeabilidad capilar.
– La potenciación de la vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez acelera el paso del patógeno a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la respuesta inmune adaptativa.
3.3. RESPUESTA SISTÉMICA (RESPUESTA DE FASE AGUDA).
Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citoquinas segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6 y TNF-a ):
– Actúan sobre el hipotálamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los mecanismos fisiológicos de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta adaptativa de aumento de la temperatura corporal mediante un aumento del metabolismo de grasas y de proteínas en el tejido adiposo, hepático y muscular. En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el individuo, ya que inhibe el crecimiento de muchos patógenos y mejora la respuesta inmune.
– Provocan la liberación de ACTH, que al actuar sobre las corteza suprarrenal induce la producción y secreción de glucocorticoides, con un papel en la protección frente a situaciones de peligro y estrés.
Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los hepatocitos de las proteínas de fase aguda:
– Proteína C-reactiva (CRP). Esta proteína aumenta unas 1000 veces desde su nivel basal. Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en principio son resistentes al complemento, permitiendo la deposición de éste. De esta forma el C3b ahora puede ser reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos, que podrán intentar la destrucción del microorganismo.
– Proteína de unión a mananos (MBP).
– Proteína amiloide A sérica
– Fibrinógeno.
El TNF-a también actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen citoquinas hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen un aumento de la generación de leucocitos (leucocitosis).
El TNF-a, la IL-6 y la IL-1 estimulan la producción de casi todas las proteínas del complemento (sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el IFN-g estimula la producción de todos los componentes del complemento.
3.4. REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN DEL TEJIDO DAÑADO.
La respuesta inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra forma, llegaría a agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la reparación del tejido dañado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF-a , que a su vez promueve la acumulación y proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz extracelular de fibrina (coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección.
Cuando la infección remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido eliminados por los fagocitos, comienza la reparación del tejido:
– Crecen capilares en el coágulo de fibrina (angiogénesis)
– La acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta como una cicatriz.