Introducción
El ensayo clínico es el estudio experimental usado con mayor frecuencia. Normalmente son utilizados para demostrar la eficacia de nuevos fármacos aunque también pueden utilizarse para comparar la eficacia de nuevas pautas o vías de administración, o nuevas indicaciones. La metodología utilizada por los ensayos clínicos, puede ser empleada para la evaluación de cualquier intervención sanitaria no necesariamente farmacológica.
En un estudio experimental el investigador puede manipular las condiciones de la investigación. Esto quiere decir que el investigador va a tener el control sobre la asignación de la exposición. Posteriormente se compara el efecto que tiene esta intervención sobre una o más variables resultado. En los estudios observacionales, esto no es posible. Otra característica que hace diferentes a los estudios experimentales, es que es posible la asignación aleatoria de los individuos a los distintos grupos de estudio.
Características de los ensayos clínicos
Las dos principales características que definen los ensayos clínicos son el control sobre el factor de estudio y la asignación aleatoria de los individuos a los grupos de estudio. Son considerados como el mejor diseño posible para evaluar una asociación entre una intervención y el efecto observado, por lo que proporcionan el máximo grado de evidencia para estudiar una relación causa-efecto entre la exposición de un factor y el evento estudiado. Son estudios prospectivos y longitudinales. Un esquema habitual de ensayo clínico es el que aparece en la Figura 1. Una vez identificadas las personas que van a participar en el estudio y después de haber dado su consentimiento, se procede a su aleatorización, de modo que es el azar el que determina el tratamiento que recibirá cada sujeto. Los participantes del estudio son seguidos a lo largo del tiempo con el fin de estudiar la ocurrencia de uno o más eventos y de evaluar los cambios producidos en las variables de interés. De forma habitual, uno de los grupos recibe el tratamiento experimental mientras que el otro grupo recibe el tratamiento con placebo. Sin embargo son muchas las posibles combinaciones pudiendo realizar comparaciones entre grupos con diferentes tratamientos respecto a un tratamiento habitual o estándar, o incluso, realizar comparaciones con varios tratamientos a diferentes o pautas, dosis, etc.
Una de las mayores ventajas de este tipo de estudio es que el investigador tiene el control sobre el factor de estudio y además si el tamaño muestral es lo suficientemente elevado, los grupos formados por la aleatorización serán altamente comparables en todas sus características. De algún modo, la asignación aleatoria de los individuos tiene como efecto igualar las posibles variables confusoras, conocidas o no, y que intervienen sobre el efecto final de la intervención, de forma que estas variables quedan distribuidas por igual en uno y otro grupo. Es lo que se suele denominar como “grupos comparables” objetivo de la aleatorización. Es de esperar, que si al finalizar el estudio observamos diferencias entre los grupos, estas diferencias pueden ser atribuidas a la distinta intervención a la que se han sometido los individuos del estudio. La aleatorización no garantiza por sí misma la comparabilidad de los grupos, aunque esto tiende a suceder en muestras grandes.
Los ensayos clínicos son la forma habitual de evaluar los resultados en cuanto a eficacia y seguridad de nuevos fármacos, siendo determinantes a la hora de introducir o retirar nuevos tratamientos. La metodología aplicada en los ensayos clínicos puede ser utilizada no solo en el estudio de nuevos fármacos, sino en la evaluación de nuevas aplicaciones preventivas o terapéuticas.
Ventajas:
• Control sobre el factor de estudio.
• La aleatorización de individuos aumenta las posibilidades de formar grupos comparables teniendo menos posibilidad de cometer sesgos.
• Proporcionan la mayor evidencia en una relación causa-efecto.
• Se pueden repetir y comparar sus resultados.
Limitaciones:
• No siempre es posible su aplicación por motivos éticos.
• Si se realizan en condiciones ideales y con población muy seleccionada puede que sus resultados no sean extrapolables a la población general.
• Suelen tener un coste elevado.
La comparabilidad de ambos grupos se conseguirá si además utilizamos los mismos métodos de medición y seguimiento en todos los pacientes del estudio. Una manera de lograr esto es mediante el enmascaramiento o ciego de los individuos del estudio y de los investigadores respecto a la intervención a la que los sujetos del estudio son sometidos. No siempre va a ser posible realizar un diseño experimental de ensayo clínico para estudiar la asociación entre un factor de riesgo y un evento o enfermedad. Por ejemplo, para estudiar si el tabaquismo es un factor de riesgo de EPOC, no sería ético y ni siquiera sería posible aleatorizar dos grupos de tabaquismo frente a placebo, por lo que deberemos recurrir a estudios observacionales para medir esta asociación.
La aleatorización
Es uno de las bases en las que se fundamenta el ensayo clínico. Consiste en la forma en la que son asignados a cada grupo/tratamiento los individuos que constituyen el estudio. El modo en el que se realice la asignación va influir directamente en la validez y las conclusiones del estudio. Aleatorizar significa que será el azar el que determine si el paciente va a recibir uno u otro tratamiento sin que el investigador o el paciente tengan ninguna influencia en este proceso. Es muy conveniente que los grupos formados tras el proceso de aleatorización sean parecidos en todas sus características (comparables) así como en las posibles variables pronosticas o de confusión, de modo que inicialmente la única diferencia entre los individuos sea la atribuible al tratamiento recibido. La asignación de los individuos sólo se hará si el paciente cumple los criterios de inclusión y después de haber dado su consentimiento a participar en el estudio.
La mayor ventaja de la aleatorización si el tamaño muestral es grande, es que tiende a formar grupos equilibrados en todas la variables pronosticas, tanto en las conocidas como en las desconocidas evitando sesgos de selección. Si por azar en alguno de los grupos hubiese diferencias significativas en alguna de las variables importantes, esta variable podría ser un posible factor de confusión y debería tenerse en cuenta en un análisis estratificado o multivariante.
La simple aleatorización de individuos no garantiza esta comparabilidad, por lo que es posible que la distribución de las variables no sea exactamente homogénea en los distintos grupos de intervención, sobre todo si el tamaño muestral es pequeño. Son muchas las formas en las que se puede realizar la aleatorización, por ejemplo a partir de un fichero de pacientes y con un programa de ordenador que genere números aleatorios.
El enmascaramiento.
Junto con la aleatorización, es otro de los pilares en los que se basa el ensayo clínico para proporcionar una mayor validez a las conclusiones del mismo. Tanto los pacientes de un grupo como de otro deben estar seguidos de igual forma. El enmascaramiento es el conjunto de técnicas y procedimientos empleados para evitar que el paciente, el investigador o la persona que analiza los datos pueda influir y sesgar los resultados del estudio. Si por ejemplo, el investigador conoce el tratamiento recibido en cada paciente y espera obtener mejores resultados con el fármaco experimental, es posible que estudie de forma distinta a estos pacientes, recopilando de forma más exhaustiva sus posibles beneficios e infraestimando sus riesgos. No siempre va a ser posible el enmascaramiento por sus dificultades e incluso puede no resultar ético.
Tipos de ensayos clínicos
Hay muchas clasificaciones de ensayos clínicos en función de diversos criterios como son el grado de desarrollo del fármaco, el tipo de enmascaramiento, etc.
Grado de desarrollo del fármaco:
· Fase I: Son el primer contacto del fármaco en el hombre. Suelen proporcionar información básica sobre el efecto y seguridad del nuevo producto suministrando además datos preliminares sobre su farmacocinética y farmacodinámica. Normalmente no hay grupos control de comparación, siendo el tamaño muestral muy pequeño.
· Fase II: Se realizan en pacientes con la enfermedad proporcionando los primeros datos sobre eficacia. Son empleados para establecer la relación dosis-respuesta y ampliar la información obtenida anteriormente sobre su farmacocinética y farmacodinámica. Estos estudios suelen ser controlados con asignación aleatoria de los tratamientos.
· Fase III: Son utilizados para medir la eficacia y seguridad del nuevo fármaco. Se estudia la relación riesgo/beneficio respecto al placebo u otras alternativas terapéuticas disponibles, suministrando por tanto información no solo sobre la eficacia del tratamiento experimental, sino sobre los posibles efectos adversos del mismo. Los grupos suelen ser de gran tamaño, aleatorizados y controlados.
· Fase IV: Son todos aquellos estudios realizados con el fármaco tras su comercialización. Se estudia su eficacia en condiciones habituales de uso (efectividad) recopilando amplia información sobre su seguridad. También se estudia la posibilidad de nuevas indicaciones.
Tipo de enmascaramiento:
· Abierto: Tanto el investigador como el paciente, conocen el tratamiento recibido.
· Simple ciego: El paciente desconoce el tratamiento que recibe, sin embargo el investigador sí lo conoce.
· Doble ciego: Ni el investigador ni el paciente conocen el tratamiento suministrado.
· Triple ciego: Sucede si el investigador, el paciente y la persona que analiza los resultados del estudio, desconocen el tratamiento suministrado a cada paciente.
Unidad de intervención:
· Ensayos clínicos con asignación por grupos: Los individuos son asignados de forma individual a los grupos de estudio evaluando su efecto en cada uno de ellos. Es el clásico ensayo clínico en el que los pacientes son aleatorizados asignándolos a los diferentes grupos de estudio.
· Ensayos comunitarios: Se estudia el resultado de una intervención sobre un conjunto de individuos (comunidad) evaluando su efecto sobre todos ellos. En este tipo de estudios no existe aleatorización ya que una o más comunidades reciben la intervención mientras que las otras que no la reciben sirven como control, por ello suelen denominarse también como estudios cuasiexperimentales.
En función de su diseño:
· Ensayos con grupos paralelos: Los pacientes son aleatorizados y asignados en dos o más grupos y seguidos a lo largo del tiempo (Figura 1).
Figura 1. Esquema de un ensayo clínico controlado.
· Ensayos cruzados: Los pacientes reciben dos o más tratamientos en una secuencia temporal correspondiente a su asignación aleatoria, de modo que cada paciente actúa como su propio control (Figura 2). En el ejemplo, los pacientes del grupo 1 comienzan el tratamiento A y posteriormente tras un periodo de “lavado” o “blanqueo” reciben el tratamiento B, mientras que los pacientes del grupo 2, comienzan con el tratamiento B, para continuar después del periodo de blanqueo con el tratamiento A. La secuencia de los tratamientos para el grupo 1 y 2 es A-B y B-A respectivamente. Este tipo de diseño puede aplicarse únicamente cuando ninguno de los tratamientos cura definitivamente la enfermedad.
Figura 2. Esquema de un ensayo clínico cruzado.
La principal ventaja, además de reducir el número de pacientes, es que aumenta la sensibilidad del experimento al disminuir la posible variabilidad en la respuesta al tratamiento atribuible a las diferencias entre los pacientes.
Sin embargo, son muchos los sesgos y problemas en este tipo de diseño, ya que el periodo de blanqueo debe servir para eliminar los posibles efectos residuales del tratamiento anterior, lo cual, es difícil de garantizar totalmente.
· Ensayos factoriales: Es una manera eficaz de valorar dos tratamientos de forma individual o simultánea (Figura 3). De este modo es posible comparar por separado o conjuntamente los resultados de eficacia de cada fármaco respecto a un control o entre ellos mismos.
Figura 3. Esquema de un ensayo clínico con diseño factorial.
En función de su finalidad:
· Estudios de superioridad: Son aquellos estudios diseñados para demostrar la superioridad de una intervención frente a otra tomada como referencia. Esta superioridad puede ser de eficacia o de seguridad.
· Estudios de equivalencia o no inferioridad: En este caso, se trata de demostrar que el nuevo fármaco es igual de eficaz, o al menos no es inferior al ya existente. El nuevo tratamiento debe demostrar alguna ventaja, como una administración más cómoda, menor coste, o menor duración del tratamiento. En este tipo de estudios, se debe fijar previamente una diferencia máxima entre tratamientos la cual no es considerada como clínicamente importante. Si este valor es “delta” definido por un límite inferior y superior (-d, +d), para que el nuevo fármaco sea equivalente, su diferencia con el fármaco de referencia debe estar dentro de este límite. Si queremos medir la equivalencia/no inferioridad de un nuevo fármaco en términos de eficacia respecto a otro considerado como estándar o de referencia, podemos encontrarnos diferentes situaciones tal y como aparecen en la Figura 4. Sólo los fármacos A, B y C pueden considerarse como no inferiores o equivalentes.
Figura 4. Ejemplos de estudios para medir no inferioridad respecto de un fármaco tomado como referencia o estándar.
BIBLIOGRAFÍA
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