Publicado en 2003: Resino S, Bellón JM, Gurbindo D, Ramos JT, León JA, Mellado MJ, and Muñoz-Fernández MA. Viral Load and CD4+ T Lymphocyte Response to Highly Active Antiretroviral Therapy in Human Immunodeficiency Virus Type 1Infected Children: An Observational Study. Clin Infect Dis 2003, 37: 1216-1225 (A; FI =5.39).
Se trata de un estudio retrospectivo observacional multicéntrico en el que se incluyeron inicialmente 124 niños infectados por el VIH que acudieron a las consultas de Pediatría entre Diciembre de 1996 y Junio de 2001. Los criterios de inclusión fueron: a) comenzar a recibir por primera vez TARGA; b) Tener valores de CV detectable (CV >400 copies/ml); c) Tener valores de células T CD4+ al iniar la TARGA; d) tener más de 6 meses de edad para evitar el efecto de la primoinfección en los marcadores inmunológicos y virológicos; e) Alcanzar por lo menos 6 meses de seguimiento en TARGA. Ventineuve de los 124 niños VIH+ fueron excluidos por tener menos de 6 meses de edad y/o tener menos de 6 meses de seguimiento en primera línea de TARGA. En los 95 niños VIH+ seleccionados finalmente, el tiempo de seguimiento máximo fue de 48 meses.
Para cada uno de los 95 niños en primera línea de TARGA se determinó el descenso de 1 ó 2 log10 de CV y CVi (CV <400 copias/ml). También se determinó el aumento de 10%, 15% y 20% de células T CD4+. Se aplicó el método de Kaplan-Meier para determinar el tiempo en alcanzar una respuesta virológica (caída de la CV de 1, 2 log10 copias/ml y CVi) o inmunológica (incremento del porcentaje de células T CD4+ del 10%, 15% y 20%). Para el porcentaje de células T CD4+, un aumento del 15% sería un aumento del 12% a 27%. Sólo los pacientes con una CV basal superior a 3,6 ó 4,6 log10 copias/ml fueron incluidos en el análisis cuando se estudió la caída de 1 ó 2 log10 de CV, respectivamente. Las diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) fueron evaluadas por la prueba de Log-rank (Mantel-Haenzel) [1]. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular el RR de caída de la CV hasta valores indetectables (CV< 400 copias/ml) y el incremento del 10% de células T CD4+ según la terapia antirretroviral recibida durante el seguimiento. El RR se ajustó por los valores basales del porcentaje de células T CD4+ y T CD8+, edad, clasificación clínica y terapia antirretroviral previa al estudio. Este análisis se realizó de forma conjunta para todas las variables e individualmente variable por variable.
El seguimiento de cada niño se inició con el comienzo de la TARGA y finalizó cuando se produjo un cambio de tratamiento o se llegó al último análisis de células T CD4+ y CV. Las características demográficas clínicas, inmunológicas y virológicas de estos 95 niños se describen en la Tabla 1. Tan solo el 21,1 % de los niños VIH+ incluidos en el estudio tuvieron CV <10.000 copias/ml. Durante el periodo de seguimiento, sólo 3 niños que inicialmente estaban en categoría clínica B progresaron a sida.
Tabla 1. Características demográficas, clínicas, inmunológicas y virológicas de los 95 niños infectados por el VIH a la entrada en el estudio.
Valores expresados como media±e.e.m. (min.; mas) y frecuencias absolutas (porcentaje); CV = carga viral; CVi = carga viral indetectable; CDC = Center for Disease Control. (a) = Sólo en los niños VIH pretratados.
Las características de los tratamientos antirretrovirales anteriores al inicio de la TARGA y los IP utilizados en la TARGA en curso se describen en la Tabla 2. Tan sólo un 23,2% de los niños VIH+ no habían recibido nunca un tratamiento antirretroviral antes de iniciar la TARGA. El 76,8% restante de los niños había recibido tratamiento antirretroviral en monoterapia o terapia combinada anteriormente a iniciar la TARGA durante al menos 12 meses, de tal forma que se administraron un total de 14 combinaciones de tratamiento antirretroviral antes de iniciar la TARGA. El 49,3% de los niños no experimentaron ninguna interrupción de tratamiento pre-TARGA (Tabla 2).
Tabla 2. Características del tratamiento antirretroviral pre-TARGA de los 95 niños infectados verticalmente por el VIH.
MT = niños en monoterapia; NTC = niños en terapia combinada. TAR = terapia antirretroviral; IP = inhibidores de proteasa. TARGA = terapia antirretroviral de gran actividad. (a) = Sólo en los niños VIH pretratados.
La mayoría de los niños tuvieron dañada su función inmune a la entrada en el estudio (células T CD4+ <25% o inmunosupresión). Al final del periodo de seguimiento los valores de células T CD4+ aumentaron. El 62,1% de los niños VIH finalizaron el estudio con células T CD4+ >25% (ausencia de inmunosupresión) y solamente un 10,2% de los niños mantuvieron las células T CD4+ <15% (inmunodeficiencia severa). La CV disminuyó en los niños al final del estudio.
Cuando se realizó el análisis de supervivencia para la evolución de las células T CD4+, se encontró que la mediana de tiempo para un incremento de 10% y 15% de células T CD4+ fue de 11.01 meses (IC95%: 7,6; 14,3), y 31.1 meses (IC95%: 17; 45,2), respectivamente (Figura 1A). A final del estudio, el 64,2% de niños había conseguido un 10% de incremento de células T CD4+, el 44.1% una subida del 15% y el 27,3% del 20%.
La Figura 1B describe la proporción de niños VIH que consiguieron tener una CVi (<400 copias/ml) y un descenso de 1 ó 2 log10 de CV después de empezar la TARGA. La mediana de tiempo para conseguir una CVi fue 6.4 meses (IC95%: 1,6; 11,1). El tiempo para conseguir un descenso de un 1 y 2 log10 de CV fue de 1.3 (IC95%: 0,8; 1,9) y 3.4 (IC95%: 2,2; 4,5) meses respectivamente. Al finalizar el seguimiento, el 64.2% de los niños había tenido una caída de CV por debajo del límite de detección de la técnica (400 copias/ml). De los niños que al inicio tuvieron una CV>3,6 log10, el 74,7% de niños tuvieron una caída de la CV de al menos 1 log10. El 37,9% de los niños VIH con una CV >4,6 log10 tuvieron una caída de CV de al menos 2 log10.
La Figura 1C muestra la proporción de niños VIH con CVi (<400 copias/ml) según el tratamiento antirretroviral pre-TARGA (Tabla 2). Lo primero a destacar es que la mediana de tiempo necesario para alcanzar una CVi en los niños que no habían recibido tratamiento antirretroviral fue de tan solo 4,21 meses (IC95%: 1,2; 7,2). Sin embargo, en los niños que previamente recibieron tratamiento antirretroviral fue de 8.3 meses (IC95%: 0; 20) (p = 0,06). Además, no se encontraron diferencias significativas para alcanzar valores de CVi entre los niños VIH que habían sido tratados con monoterapia o terapia combinada (Figura 1D). Tampoco se encontraron diferencias dentro de los niños VIH tratados previamente a iniciar el TARGA. Sin embargo, los niños VIH con más de dos cambios de tratamiento antirretroviral previo a la TARGA fueron los que más tardaron en conseguir CVi (Figura 1E). Otro factor importante es la CV al inicio del estudio, así los niños con CV <4,5 log10 (aproximadamente 30.000 copias/ml) al inicio de la TARGA controlaron más rápidamente la replicación viral consiguiendo CVi a los 3,8 meses (IC95%: 0; 8,4) frente a los niños que comenzaron con una CV> 4,5 log10 que tardaron 15.1 meses (IC95%: 0; 38,6) (Figura 1F).
Figura 1. Evolución según los valores de %CD4+ y carga viral (CV) (A y B). Probabilidad de alcanzar CV indetectable estratificando a los niños VIH+ por la terapia antirretroviral previa a la TARGA y la CV basal (C, D, E y F). TAR: tratamiento antirretroviral; TC: terapia combinada; MT: monoterapia.
| A | B |
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| C | D |
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| E | F |
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Aquellos niños que estuvieron en primera línea de TARGA con valores altos de CV (CV >4,5 log10), células T CD4+ <25% y tratamiento antirretroviral pre-TARGA y más de dos cambios de tratamiento antirretroviral anterior al inicio de la primera línea de TARGA, fueron los niños que tuvieron más dificultad para conseguir CVi (p <0,05) (Tabla 3). Al realizar un análisis multivariante de regresión de Cox se observó que los factores más importantes implicados en predecir una falta de respuesta virológica a la TARGA fueron los valores de CV en el momento basal y los tratamientos antirretrovirales previos a la TARGA. Los niños con CV >4,5 log10 y más de 2 cambios de tratamiento antirretroviral pre-TARGA tuvieron un RR muy bajo de lograr CVi (Tabla 3).
Tabla 3. Resultados de riesgo relativo (RR) por regresión de Cox univariante y multivariante para conseguir CVi en primera línea de TARGA de acuerdo a las características basales.
| Univariante | Multivariante | |||||
| RR | IC95% | p | RR | IC95% | p | |
| > 25% Células T CD4+ | 1,85 | 1,01; 3,38 | 0,043 | 1,88 | 1,01; 3,50 | 0,047 |
| > 25% Células T CD8+ | 1,87 | 0,58; 6,08 | 0,298 | 2,42 | 0,67; 8,72 | 0,176 |
| CV >4,5 log10 | 0,57 | 0,33; 0,99 | 0,048 | 0,45 | ,25; 0,81 | 0,008 |
| TAR pre-TARGA | 0,55 | 0,31; 0,97 | 0,041 | 0,6 | 0,31; 1,16 | 0,127 |
| Cambio de TAR pre-TARGA(a) | ||||||
| 1 cambio | 0,67 | 0,3; 1,4 | 0,299 | 0,79 | 0,34; 1,84 | 0,580 |
| 2 cambios | 1,2 | 0,5; 2,9 | 0,555 | 0,86 | 0,4; 1,81 | 0,685 |
| > 2 cambios | 0,08 | 0,01; 0,62 | 0,016 | 0,06 | 0,01; 0,47 | 0,007 |
RR = Riesgo relativo; IC95% = intervalo de confianza del 95%; p = nivel de significación; TAR= tratamiento antirretroviral; TARGA = tratamiento antirretroviral de gran actividad. (a) = análisis dentro de los niños VIH pretratados.
Con el objetivo de ver el porcentaje de niños que tras alcanzar CVi fracasaban virológicamente a la primera línea de TARGA, se seleccionaron a 58 de los 95 niños VIH+ que alcanzaron CVi y que tuvieron al menos 3 meses de seguimiento después de haber conseguido la CVi. Durante este período de seguimiento, 28 (48.2%) de los 58 niños VIH+ tuvieron un repunte de CV definido como un aumento de 1 log10 CV o CV >4.000 copias/ml, con una mediana de tiempo de 35 meses (IC95%: 11,1 a 58,8) después de haber logrado CVi (Figura 3A). Además, 37 (63,7%) de los 58 niños VIH+ que lograron CVi tuvieron un repunte de CV >1.000 copias/ml, y 40 (68,9%) un repunte de CV >500 copias/ml (Figura 3A). Durante todo el periodo de seguimiento de los niños que alcanzaron CVi, 40 de los 58 niños no fueron capaces de mantener la CVi (Figura 3B), siendo la mediana de tiempo con CVi de 8,3 meses (IC95%: 4,78; 11,72).
Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier que estiman el repunte de CV después de alcanzar CVi (A) y el tiempo que permanece con CVi (B). El porcentaje de pacientes que habían parado su TARGA inicial por cambio de inhibidor de proteasas (C).
| A | B |
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| C | |
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Con el fin de buscar los factores asociados a un repunte de CV, se realizó un análisis de regresión de Cox en los 58 niños VIH+ que lograron CVi. El porcentaje de células T CD8+ (RR: 0,97; IC95%: 0,94 a 0,99) y la CV >4 log10 (RR: 3,07; IC95%: 1,04 a 8,99) estaban asociados con el repunte de CV.
Finalmente, en la Figura 3C se muestra el porcentaje de niños que dejaron de tomar la TARGA inicial y tuvieron algún cambio de IP. Cabe destacar que el indinavir fue fármaco antirretroviral que más veces se cambió y el nelfinavir el que menos veces se cambió.
De los 124 niños iniciales se seleccionaron 72 niños para un subestudio que evaluó la respuesta virológica en segunda línea de TARGA. Las causas del cambio de tratamiento fueron toxicidad (n =12) y fallo terapéutico (n =60). Treinta de los 60 pacientes tuvieron baja adherencia. No se encontró ninguna asociación entre la causa del cambio de tratamiento y la respuesta inmunológica y virológica a la segunda línea de TARGA. Se volvieron a utilizar los marcadores inmunológicos (células T CD4+) y virológicos (CV) de seguimiento de la infección en los niños VIH en primera línea de TARGA. Los niños fueron estratificados según los valores basales de células T CD4+, CV, tratamiento antirretroviral anterior a la TARGA y los cambios de líneas de tratamiento antirretroviral anteriores a la TARGA (cualquier cambio a un nuevo fármaco).
La proporción de niños VIH+ que alcanzaron CVi (?400 copias/ml), y un descensos de 1 ó 2 log10 CV después de empezar la segunda línea de TARGA se muestra en la Figura 3. El tiempo medio para alcanzar una CVi fue de 17,26 meses (IC95%: 10,5; 24,0) y para una disminución de 1 log10 CV fue de 3,7 (IC95%: 0; 8,1) meses. Durante esta segunda línea de TARGA, el 53,3% de los niños VIH+ alcanzaron CVi. De los pacientes con CV >3,6 log10 copias/ml al empezar la segunda línea de TARGA, el 72% de los niños VIH+ tuvieron una caída de 1 log10 de CV.
Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier que estiman la evolución de la CV en segunda línea de tratamiento (D).
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Al igual que en la primera línea de TARGA, el factor más importante para lograr CVi en segunda-línea de TARGA fue la CV basal (RR: 0,51; IC 95%: 0,34 a 0,76). Una CV <10.000 copias/ml tuvo un RR de 2,82 (IC95%: 1,28 a 6,21) de lograr CVi.
Discusión de los resultados
En el estudio longitudinal retrospectivo en 124 niños VIH que se presenta en esta Memoria se analizan los factores pronósticos de respuesta a la primera línea de TARGA de una forma global. En este caso, el diseño del estudio no es sobre toda la población en su conjunto y si niño por niño. Según las estimaciones de las curvas de Kaplan-Meier, aproximadamente el 65% de los niños VIH+ lograron CVi después de iniciar la primera línea de TARGA [2], resultados que están en concordancia con los ensayos clínicos [3, 4]. Por otro lado, si comparan los resultados obtenidos en este estudio con aquéllos encontrados en pacientes VIH+ adultos [5], las medianas de tiempo para conseguir disminución de la CV en niños VIH+ con TARGA son bastante similares [5, 6]. Sin embargo, un porcentaje más bajo de niños VIH+ tuvieron una caída de 2 log10 de CV, quizás por un sistema inmunológico más inmaduro o dañado en el niño VIH+.
En el manejo clínico de los niños VIH+ que empiezan la TARGA, es crucial detectar los signos que están asociados con la supresión completa o incompleta de la CV para llevar a cabo la selección de las terapias más efectivas. En este estudio se encontró que las células T CD4+ basales >25% fueron un potente marcador pronóstico para lograr CVi en primera línea de TARGA [7]. Esto parece ser un buen argumento para la aplicación más temprana de la TARGA, antes de que las células T CD4+ caigan por debajo del 25%. Sin embargo, ya se ha demostrado que los niños VIH+ que comienzan la terapia con valores de células T CD4+ muy bajos también pueden recuperar estas células hasta valores normales [1]. A la hora de iniciar la TARGA hay que tener estos datos en consideración para determinar en que momento se debe iniciar la terapia antirretroviral, ya que el tratamiento hasta la fecha es de por vida y se esta demostrando que a largo plazo es tóxico [8, 9]. Más interesante, un porcentaje bajo de células T CD8+ en el momento basal estuvo asociado con un repunte de CV, posiblemente porque la inhibición de la replicación viral durante la TARGA es CD8-dependiente [10]. De hecho, valores más altos de células T CD8+ protegen contra el repunte de la CV después de conseguir CVi. Es posible que en muchos casos con un control ineficaz de la CV, pueda ocurrir un desarrollo más temprano de resistencias a fármacos antirretrovirales, dando lugar a un fracaso virológico [11]. Estos resultados dan énfasis a la relevancia del valor de las células T CD4+ y T CD8+ para determinar cuando iniciar la TARGA y el protocolo más adecuado a elegir por el pediatra.
El objetivo de la TARGA es lograr CVi para minimizar la emergencia de variantes VIH resistentes al tratamiento antirretroviral [12, 13], y detener el proceso patogénico de destrucción del sistema inmune. En este estudio se encontró que los valores basales de CV estuvieron relacionados con la probabilidad de conseguir CVi después de la TARGA y también con el repunte de CV después de alcanzar CVi, tal como se había publicado previamente [3, 5, 6, 14-16].
Un número significativo de niños VIH+ recibieron otros tratamientos antirretrovirales antes de comenzar la TARGA. A pesar de esto, se observó una disminución drástica de la CV después de la TARGA, con un aumento concomitante del porcentaje de células T CD4+, llegando al rango normal para la competencia inmune [17]. Sin embargo, el tratamiento antirretroviral anterior a la TARGA en el niño se asoció inversamente con el fracaso virológico [18], tal como se había descrito en individuos adultos [6, 19]. Esto es un hecho importante a destacar en el manejo clínico de la primera línea de TARGA en los niños VIH+. En esta Memoria se encontró que los niños VIH+ con más de 2 cambios de tratamiento antirretroviral en el periodo pre-TARGA tuvieron un riesgo más alto de no lograr CVi. Los factores que se asociaron con el fracaso terapéutico (no lograr CVi) pueden tener una significación diferente en este subgrupo de pacientes. Por ejemplo, los valores basales de CV, porcentaje de células T CD4+ y T CD8+ pueden reflejar la diferente efectividad de los tratamientos antirretrovirales en pacientes pretratados, teniendo un impacto diferente para alcanzar CVi.
La supresión sostenida de la replicación viral puede lograrse en los niños VIH en TARGA [20]. Sin embargo, es difícil lograr un descenso sostenido de la CV por debajo del límite de detección de las técnicas ultrasensibles [17, 21]. Además, hay un aumento de las células T CD4+ y mas importante una mejora clínica [2, 22], incluso en los niños que no consiguen un completo control de la replicación viral [1, 23]; aunque hay que tener en cuenta que una completa recuperación del sistema inmunológico en los individuos VIH+ en TARGA no sucede siempre [24]. Un problema importante derivado de esto es si el retraso en la instauración de la TARGA puede comprometer la recuperación de la función inmune en los niños VIH+, debido a que la infección por el VIH produce una delección de clones de células T [25]. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los niños VIH+ tienen una ventaja respecto a los adultos, el timo todavía puede ser funcional y generar nuevas células vírgenes [26, 27] ampliando el repertorio de las células T [28].
La respuesta a la terapia antirretroviral ha mostrado ser muy dependiente de la adhesión al tratamiento antirretroviral [29, 30], aunque en el estudio realizado no se tienen datos disponibles de adhesión al tratamiento. La adhesión baja a la TARGA produce niveles de fármacos subóptimos en sangre y podría ser la causa principal del fracaso virológico. En este sentido, una proporción alta de niños VIH+ dejó la primera línea de TARGA, siendo el indinavir el IP que más se retiró.
Conclusiones:
– La CV es la variable más importante a la hora de valorar la futura respuesta a la TARGA. Valores iniciales de CV altos se asocian con una peor respuesta a la TARGA, tanto para conseguir CVi como en el rebote de la CV en niños con TARGA.
– La respuesta a la TARGA es dependiente de los tratamientos antirretrovirales previos. Cuanto más fármacos y protocolos de tratamiento antirretroviral utilizados previos a la TARGA, peor es la respuesta antiviral de los niños VIH+.
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