1. Descubrimiento.
En 1997 se identificó un nuevo virus asociado con hepatitis postransfusional en tres de cinco pacientes en Japón, quienes eran negativos para todos los marcadores de virus de hepatitis conocidos (1). Este virus, que se denominó TT por las iniciales del paciente del cual se aisló, exhibía hepatotropismo, y sus títulos de ADN viral se correlacionaban con elevación de concentración de aminotransferasas séricas (ALT), sugiriendo que era un verdadero virus causante de hepatitis (1). Posteriormente se comprobó que la mayoría de las personas Torque teno virus (TTV) positivas no presentan evidencias bioquímicas o histológicas de enfermedad hepática (2). Coincidentemente, las siglas TTV se aplican también a transfusion-transmitted virus (virus transmitido por transfusión).
El virus Torque teno mini virus (TTMV) y el TTV-like Midi Virus (TTMDV ) fueron descritos posteriormente debido a su homología con el virus TTV (3).
2. TT virus
Los TT virus son Anellovirus humanos descritos en la década de los noventa (1, 3, 4). Se clasifican como virus de vertebrados que tienen una cápside sin envoltura, redonda, con simetría icosaédrica, con un diámetro de unos 30-32nm.
Estos virus contienen DNA circular no segmentado , de una única hebra de sentido negativo, con un tamaño de 3,8 kb y 2,8 kb respectivamente, y con una gran heterogeneidad en su secuencia, tanto entre los dos tipos como dentro de cada uno de ellos, dando lugar a un gran número de genotipos (5).
Tiene varios marcos de lectura abiertos (ORF). La región N22 fue el primer segmento del virus identificado y ha sido usado ampliamente para determinar la frecuencia y los genotipos del virus alrededor del mundo. La región UTR (untranslated region) es la más conservada del virus.
Se han demostrado la presencia de genotipos mayores y y múltiples subtipos (designados 1a, 1b, 1c, 2a-f, etc.) sin una distribución geográfica definida. La coinfección con genotipos múltiples es común, particularmente en pacientes politransfundidos, hemofílicos y hemodializados (6). Estudios recientes indican divergencia de secuencias presentes en diferentes muestras del mismo individuo sugiriendo que cepas múltiples de TTV pueden infectar diferentes tejidos (cabello, piel, suero) del mismo individuo.
El mecanismo de replicación viral no se encuentra bien definido, pero al parecer se lleva a cabo en el núcleo de las células, utilizando las proteínas expresadas en la fase S del ciclo celular y podría ajustarse al modelo del círculo rodante.
3. Prevalencia.
Ambos virus TT están presentes en la mayoría de la población, con evidencias que indican que se adquiere la infección durante la infancia (7) y es prevalente en adultos (8, 9). La prevalencia del TTV y sus diferentes genotipos es dependiente de la zona del mundo y el año en el que se realizó el estudio. En los primeros estudios se informaron prevalencias bajas pero con la mejora de los métodos diagnósticos se están encontrando prevalencias muy elevadas.
| Edad (años) y tipo de muestra | Numero de muestras testadas | Numero de muestras (%) con TTV DNA | Numero de muestras (%) con TTMDV DNA | Numero de muestras (%) con TTMV DNA |
| <1 | ||||
| Sangre de cordón | 10 | 0 | 0 | 0 |
| Suero | 44 | 35 (79.5) | 22 (50.0) | 33 (75.0) |
| Subtotal | 54 | 35 (64.8) | 22 (40.7) | 33 (61.1) |
| ?1 (suero) | ||||
| 1 | 28 | 28 (100) | 28 (100) | 28 (100) |
| 2–4 | 29 | 29 (100) | 28 (96.6) | 28 (96.6) |
| 5–9 | 42 | 41 (97.6) | 36 (85.7) | 41 (97.6) |
| 10–19 | 62 | 61 (98.4) | 48 (77.4) | 55 (88.7) |
| 20–49 | 32 | 32 (100) | 22 (68.8) | 24 (75.0) |
| 50–81 | 68 | 68 (100) | 53 (77.9) | 58 (85.3) |
| Subtotal | 261 | 259 (99.2) | 215 (82.4) | 234 (89.7) |
| Total | 315 | 294 (93.3) | 237 (75.2) | 267 (84.8) |
4. Infección y transmisión
La infección por TTV se caracteriza por viremia persistente (1 x 103 a 1 x 108 por mL) y la presencia de una gran cantidad de virus en tejidos:
– Sangre: células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
– Hígado
– Médula ósea
– Nodos linfáticos
– Páncreas
– Glándula tiroides
– Pulmón
– Bazo
– Riñón
– Músculos
– Sistema nervioso
La vía de transmisión que da lugar a una prevalencia tan alta de la infección por los virus TT no está clara pero se ha detectado DNA de TTV en sangre periférica, heces, saliva, secreciones respiratorias y semen, lo que indica la posibilidad de transmisión por vía parenteral, fecal-oral y sexual (10, 11).
5. Patogénesis y patología asociada al hígado
El papel del TTV en enfermedades hepáticas no ha sido determinado y aún permanece la controversia. Se ha reportado viremia persistente no sólo en pacientes con hepatitis criptogénica, sino también en sujetos control sin datos clínicos de enfermedad. En algunos estudios no se ha encontrado relación entre la adquisición de la infección y el desarrollo de hepatitis, postulando que el virus TT no es patogénico y sólo es parte de la “flora normal humana” (3). Sin embargo, otros autores han sugerido que el TTV juega un rol importante en la patogénesis de falla hepática fulminante. Se cree que una alta viremia tiene un efecto adverso en la evolución de enfermedad hepática crónica de acuerdo con una infección por VHC concurrente y puede ser asociada con el desarrollo de hepatocarcinoma (3).
En pacientes con hepatitis C, se ha asociado la presencia de TTV a el estadio de fibrosis hepática (12).
TTV y TTMV son virus persistentes que se replican crónicamente en el huésped infectado (13). La prevalencia de virus TT está elevada en pacientes infectados por el VIH (14), asociándose a SIDA y CD4 bajos (14).
Además, la inmunodeficiencia post-transplante parece influir en la replicación de los virus TT. Así, se ha encontrado una prevalencia más elevada así como carga virales más elevadas en pacientes trasplantados receptores de órgano sólido como el renal (15, 16), hígado (17-19), médula ósea (20). El análisis filogenético parece indicar que no todos los genotipos tienen las mismas características biológicas respecto a replicación viral y persistencia, con genotipos más prevalentes en el post-trasplante.
Por otro lado, nosotros hemos encontrado en un reciente trabajo valores elevados de carga viral de TTV y TTMV en los pacientes coinfectados por el VIH y virus de la hepatitis C (VHC), y una asociación de esta carga viral con estadios avanzados de la enfermedad hepática (21). Aparentemente el TTV se replica en las células hepáticas como evidencia el hecho de haber encontrado formas replicativas de DNA circular de doble cadena de virus TTV en tejido hepático (22). Además otros estudios han encontrado relación entre la dinámica de la viremia de TTV y los niveles anormales de enzimas hepáticas, que pueden influir en la progresión de la hepatitis C (23). Aunque el papel exacto del virus TT en la enfermedad hepática no está bien definido, parece que la coinfección con TTV promueve la progresión de enfermedad hepática en pacientes con hepatitis C crónica (24, 25). Dado que la prevalencia de TTV en la población general está cercana al 90%, la contribución de este virus a la enfermedad hepática necesitaría condiciones específicas que resultarían de la combinación de factores del huésped, del virus y ambientales, factores que todavía deben ser esclarecidos.
Hasta el momento existen pocos estudios acerca de la infección de virus TT en receptores de transplante hepático, aunque se detectan repuntes de la viremia tras el trasplante que pueden ser debidos tanto a la inmunosupresión como a la transmisión mediante el órgano trasplantado y las trasfusiones (26, 27). Además, puesto que la replicación y patogenia de la infección por TT virus parece ser dependiente del estado del sistema inmune, es de suponer que en pacientes con tratamiento inmunosupresor y con infección por VIH el papel de los TT virus en la evolución del trasplante sea mucho más importante que en otros tipos de pacientes con mejor inmunovigilancia y respuesta inmune.
La determinación de la influencia de estos TT virus podría ayudar a mejorar el control y la supervivencia de los pacientes coinfectados por VIH-VHC y con trasplante hepático.
Referencias
1 Nishizawa T, Okamoto H, Konishi K, et al. A Novel DNA Virus (TTV) Associated with Elevated Transaminase Levels in Posttransfusion Hepatitis of Unknown Etiology. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1997;241:92-97.
2 Naoumov NV, Petrova EP, Thomas MG, Williams R. Presence of a newly described human DNA virus (TTV) in patients with liver disease. Lancet. 1998;352:195-197.
3 Okamoto H. History of discoveries and pathogenicity of TT viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2009;331:1-20.
4 Takahashi K, Iwasa Y, Hijikata M, Mishiro S. Identification of a new human DNA virus (TTV-like mini virus, TLMV) intermediately related to TT virus and chicken anemia virus. Archives of Virology. 2000;145:979-993.
5 Okamoto H, Nishizawa T, Kato N, et al. Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Hepatology Research. 1998;10:1-16.
6 Biagini P. Classification of TTV and related viruses (anelloviruses). Curr Top Microbiol Immunol. 2009;331:21-33.
7 Davidson F, MacDonald D, Mokili JLK, et al. Early Acquisition of TT Virus (TTV) in an Area Endemic for TTV Infection. The Journal of Infectious Diseases. 1999;179:1070-1076.
8 Takahashi K, Hoshino H, Ohta Y, Yoshida N, Mishiro S. Very high prevalence of TT virus (TTV) infection in general population of Japan revealed by a new set of PCR primers. Hepatology Research. 1998;12:233-239.
9 Li-Yue H, Tom Øystein J, Olav H, Bjørn G. High prevalence of TT virus-related DNA (90%) and diverse viral genotypes in norwegian blood donors. Journal of Medical Virology. 2001;64:381-386.
10 Chen BP, Rumi MG, Colombo M, et al. TT Virus Is Present in a High Frequency of Italian Hemophilic Patients Transfused With Plasma-Derived Clotting Factor Concentrates. Blood. 1999;94:4333-4336.
11 Matsubara H, Michitaka K, Horiike N, et al. Existence of TT Virus DNA in Extracellular Body Fluids from Normal Healthy Japanese Subjects. Intervirology. 2000;43:16-19.
12 Okamoto H, Nishizawa T, Ukita M. A Novel Unenveloped DNA Virus (TT Virus) Associated with Acute and Chronic Non-A to G Hepatitis. Intervirology. 1999;42:196-204.
13 Ball JK, Curran R, Berridge S, et al. TT virus sequence heterogeneity in vivo: evidence for co-infection with multiple genetic types. J Gen Virol. 1999;80:1759-1768.
14 Christensen Jens K, Eugenâ Olsen J, Sorensen M, et al. Prevalence and Prognostic Significance of Infection with TT Virus in Patients Infected with Human Immunodeficiency Virus. The Journal of Infectious Diseases. 2000;181:1796-1799.
15 Yokosuka O, Ikeuchi T, Kanda T, et al. THE PREVALENCE OF TT VIRUS INFECTION IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS IN BRAZIL. Transplantation. 2000;70:1194-1197.
16 Szládek G, Juhász A, Asztalos L, et al. Persisting TT virus (TTV) genogroup 1 variants in renal transplant recipients. Archives of Virology. 2003;148:841-851.
17 Patrizia B, Annalisa M, Caterina B, et al. Torque Teno virus: any pathological role in liver transplanted patients? Transplant International. 2008;21:972-979.
18 Shang D, Lin YH, Rigopoulou I, et al. Detection of TT virus DNA in patients with liver disease and recipients of liver transplant. Journal of Medical Virology. 2000;61:455-461.
19 Genovese D, Dettori S, Argentini C, et al. Molecular characterisation of SENV and TTV infections in hepatopathic liver-transplant patients. Archives of Virology. 2004;149:1423-1433.
20 Focosi D, Maggi F, Albani M, et al. Torquetenovirus viremia kinetics after autologous stem cell transplantation are predictable and may serve as a surrogate marker of functional immune reconstitution. J Clin Virol. 2010;47:189-192.
21 García-Álvarez M, Berenguer J, Miralles P, et al. Torque teno virus (TTV) and Torque teno mini virus (TTMV) in HIV/HCV co-infected patients: prevalence and role in liver disease. In: 50th Annual International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC™). Boston, Massachusetts, USA; 2010.
22 Okamoto H, Ukita M, Nishizawa T, et al. Circular Double-Stranded Forms of TT Virus DNA in the Liver. J Virol. 2000;74:5161-5167.
23 Hiroki I, Masashi T, Kyoichi I, et al. Infection with an unenveloped DNA virus (TTV) in patients with acute or chronic liver disease of unknown etiology and in those positive for hepatitis C virus RNA. Journal of hepatology. 1999;30:205-212.
24 Zein NN, Arslan M, Li H, et al. Clinical significance of TT virus infection in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 1999;94:3020-3027.
25 Hajime T, Seiyou M, Hiroshi K, et al. High TT virus load as an independent factor associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Journal of Medical Virology. 2002;67:501-509.
26 Piaggio F, Dodi F, Bottino G, et al. Torque Teno Virus–cause of viral liver disease following liver transplantation: a case report. Transplant Proc. 2009;41:1378-1379.
27 Burra P, Masier A, Boldrin C, et al. Torque Teno Virus: any pathological role in liver transplanted patients? Transpl Int. 2008;21:972-979.