Polimorfismo del gen IL28B en la hepatitis C

Introducción

La prevalencia mundial de la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) es aproximadamente del 3% y es la principal causa de trasplante hepático.

  • Estimación de 140-170 millones de personas infectadas con el VHC a nivel mundial

– 3-4 millones de nuevos infectados cada año a nivel mundial

  • Al menos 3,9 millones de personas en los Estados Unidos están infectadas con el VHC

– Causa ~ 12.000 muertes anualmente

  • 7,3-8,8 millones de personas infectadas con el VHC en el estudio de 22 países europeos importantes

– 86.000 muertes estimadas por el VHC en Europa en 2002

Sólo el 15% de quienes contraen el HCV lo eliminan espontáneamente. El 85% restante desarrolla hepatitis crónica C y por ello tienen mayor riesgo de desarrollar cirrosis y eventualmente carcinoma hepatocelular (CHC).

  • La infección crónica del VHC es la causa principal de la enfermedad hepática.

– Del 10% al 20% de los pacientes desarrollarán una cirrosis en el transcurso de 10-20 años

– Del 1% al 5% de los pacientes con cirrosis por el VHC desarrollarán un CHC

– El 25% de los 500.000 nuevos casos de CHC identificados mundialmente cada año son atribuibles al VHC

  • Se estima que las complicaciones relativas al VHC se duplicarán aproximadamente en los próximos 10 años
  • Otras manifestaciones/enfermedades asociadas a la infección del VHC

– Vasculitis crioglobulinémica mixta, trastornos linfoproliferativos, diabetes, enfermedad renal, artritis reumatoidea, como la poliartritis, el síndrome de sicca, la depresión y la deficiencia cognitiva

Actualmente, el tratamiento estándar de la infección por HCV consiste en interferón pegilado y ribavirina. Sin embargo, este tratamiento tiene un elevado costo y sólo el 40% de las personas infectadas con el genotipo 1 tienen éxito.

  • Pocos países han llevado a cabo estudios para estimar los costes relativos al VHC

– La mayoría de los estudios tienen estimaciones poco fidedignas

  • En los EE.UU., se espera que los costes médicos totales de la infección del VHC aumenten de 30 mil millones de dólares en 2009 a más de 85 mil millones de dólares en 2024

– Estimación basada en el tratamiento con pegIFN/RBV

Además, las personas que reciben este tratamiento pueden experimentar efectos adversos graves, que van desde la depresión psicológica a la supresión de la médula ósea, resultando difícil de tolerar y produciéndose a menudo el abandono prematuro del mismo.

  • Enfermedad depresiva no controlada, psicosis o epilepsia
  • Anemia no tratada con un valor de hemoglobina < 12 g/dl
  • Trasplante renal, de corazón o pulmón
  • Hepatitis autoinmune u otra afección autoinmune que puede exacerbarse con pegIFN y RBV
  • Enfermedad tiroidea no tratada
  • Embarazo o falta de disposición para cumplir con una anticoncepción adecuada
  • Enfermedad médica grave simultánea
  • Hipersensibilidad conocida a fármacos usados para tratar el VHC

Teniendo en cuenta el alto costo del tratamiento, la baja tasa de respuesta al genotipo 1 del HCV y los efectos adversos graves, la identificación de factores que predicen respuesta a la terapia representan un importante factor a tener en cuenta antes de suministrarla. Recientemente, se han publicado estudios de asociación de varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) que se localizan dentro o en las inmediaciones de los genes que codifican para la familia del IFN-lambda (cromosoma 19 (19q13)), los cuales se han asociado con la eliminación espontánea del HCV y con la respuesta al tratamiento del HCV. Los SNP constituyen el cambio de una base (ejemplo: en lugar de una Citosina, podemos encontrar una Timina en un a parcela de los individuos) en puntos bien localizados de nuestro ADN.

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Gen de IL28B

El gen IL28B codifica la interleucina 28, también conocido como interferón (IFN) lambda tipo III (IFN-lambda-3). La IL28B es un mensajero químico de las reacciones inmunológicas que presenta actividad antiviral (citocina relacionada al IFN-alfa).

Alrededor de este gen han sido encontrados algunos SNP que se constituyen en alteraciones genéticas de ocurrencia natural en la población que tiene relación estadística con diferencias interpersonales en lo referente a diversos aspectos del fenotipo, como, por ejemplo, en la respuesta al tratamiento de la hepatitis C o en la depuración espontánea de este agente en pacientes que logran la cura sin tratamiento.

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Los SNPs con una asociación más fuerte se detectaron cerca del gen IL28B, concretamente rs12979860 y rs8099917, que están separados por unas 4.378 bases y en fuerte desequilibrio de ligamiento (linkage disequilibrium).

Los individuos con dos copias del alelo C (genotipo CC) para el SNP rs12979860 son más propensos a responder al tratamiento, que los individuos TT. También el alelo C es más frecuente en pacientes en los que la infección por el HCV se resuelve espontáneamente.Por el contrario, los individuos portadores del genotipo CT o TT son menos propensos a responder al tratamiento.

Los individuos con dos copias del alelo T (genotipo TT) para el SNP rs8099917 se asocian fuertemente con eliminación natural del HCV. Similar al patrón rs12979860, los genotipos TG o GG son menos sensibles al tratamiento.

En este punto, es preciso remarcar que la posesión de un genotipo favorable no garantiza la curación y, al contrario, poseer un genotipo desfavorable no la excluye.

Polimorfismo IL28B y genotipo viral

El efecto de los SNPs de IL28B se ha observado principalmente en los pacientes infectados por HCV con genotipo 1 y 4, conocidos como malos respondedores. Así, los pacientes que poseían el alelo C en estado homocigoto (haplotipo CC) en rs12979860, presentaron una tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) aproximadamente dos veces superior a la que presentaron los pacientes que presentaban un haplotipo CT y casi tres veces superior a la que presentaron los pacientes homocigotos para el alelo T (TT).

Por otro lado, en la mayoría de estudios existe una clara relación entre el genotipo IL28B favorable y una mayor reducción en los niveles de ARN del VHC durante las primeras semanas de tratamiento en los pacientes infectados por los genotipos 1 y 4 del VHC.

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Si embargo, estas diferencias no se observan en los pacientes infectados con HCV de los genotipos 2 y 3, que presentan una alta probabilidad de respuesta parece que, globalmente. Globalmente, los polimorfismos de IL28 tienen poco poder predictivo, excepto en el subgrupo de pacientes, relativamente numeroso, que no presentan una respuesta excelente ya desde el inicio del tratamiento. En estos pacientes, la presencia de un genotipo IL28B favorable aumenta sustancialmente la probabilidad de presentar una RVS.

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Polimorfismo IL28B y etnia

Estudios ya publicados sobre el tratamiento de la infección crónica por VHC han demostrado diferencias notables en la respuesta al tratamiento antiviral entre grupos raciales o étnicos diferentes, destacando la poca eficacia en la eliminación espontanea del virus y en la respuesta al tratamiento en pacientes afroamericanos.

Los estudios de IL28B entre pacientes de diferentes grupos étnicos, muestran una distribución diferente de los genotipos de IL28B, apuntando a considerar que las prevalencias en este locus podrían explicar, en parte, las discrepancias raciales en las tasas de RVS y resolución espontánea de la infección.

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También se han encontrado diferencias en la cinética viral durante las primeras semanas de tratamiento. En el estudio de Thompson et al. se observó que el efecto en la respuesta al tratamiento se mantuvo en caucásicos, afroamericanos e hispanos, en quienes las diferentes frecuencias del alelo protector contribuyeron en gran medida a la disparidad racial de la respuesta global al tratamiento. Sin embargo, incluso en afroamericanos con el genotipo rs12979860 CC, la cinética viral fue más lenta y las tasas de RVR y RVS fueron menores siendo esta raza un predictor negativo de respuesta al tratamiento.

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RVS con la terapia triple basada en boceprevir y telaprevir

En el ensayo de SPRINT-2 (boceprevir) en el que participaron pacientes con el genotipo 1 del VHC que no habían recibido tratamiento previo, los índices de RVS fueron similares con boceprevir más peg-IFN/ribavirina y peg-IFN/ribavirina solamente entre pacientes con el genotipo CC de IL28B; sin embargo, hubo una diferencia importante en los índices de RVS entre los grupos de tratamiento entre pacientes que portaban el alelo T de IL28B, ya como TT homocigoto o CT heterocigoto. Entre los pacientes con el genotipo CT, los índices de RVS fueron del 71% con una terapia basada en boceprevir de duración fija de 48 semanas frente al 28% con peg-IFN/ribavirina solamente. Asimismo, entre los pacientes con el genotipo TT, los índices de RVS fueron del 59% con una terapia basada en boceprevir de duración fija frente al 27% con peg-IFN/ribavirina solamente. La adición de boceprevir en el contexto de 48 semanas de terapia total estaba asociada al aumento de los índices de RVS relativos al uso de peg-IFN/ribavirina solamente entre todos los subgrupos de IL28B en el ensayo RESPOND-2 (boceprevir) en el que participaron pacientes que habían recibido tratamiento previo.

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En el ensayo de telaprevir ADVANCE en el que participaron pacientes con una infección del genotipo 1 del VHC que no habían recibido tratamiento previo, los índices de RVS fueron más altos con la terapia basada en telaprevir frente a peg-IFN/ribavirina solamente en todos subgrupos de IL28B. Entre los pacientes con el genotipo de IL28B CC, el índice de RVS fue del 90% en el grupo basado en telaprevir de 12 semanas frente al 64% con peg-IFN/ribavirina solamente. Los índices de RVS en aquellos 2 grupos de tratamiento fueron del 71% frente al 25%, respectivamente, en pacientes con el genotipo CT y del 73% frente al 23%, respectivamente, entre pacientes con el genotipo TT.

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También se evaluó el impacto del genotipo de IL28B en el subanálisis del estudio REALIZE que estudia la terapia basada en telaprevir para los pacientes sin respuesta, con respuesta parcial o con recidiva al tratamiento anterior de peg-IFN/ribavirina. En cada subgrupo de pacientes según el tipo de respuesta anterior y el genotipo de IL28B, los índices de RVS fueron notablemente más altos con la terapia triple basada en telaprevir en comparación con peg-IFN/ribavirina solamente.

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Producción de los interferones (IFN) tipo III y distribución de su receptor

En términos generales, la familia IFN-lambda es similar a IFN-alfa, ya que tiene propiedades antivirales e inmunomoduladoras, pero hay diferencias importantes. Mientras que el IFN-alfa es producido por todas las células nucleadas, el IFN-lambda puede ser producido por lo menos por dos tipos de células, las células dendríticas plasmocitoides (PDC) y los macrófagos que producen IFN-lambda en respuesta a la infección por virus y bacterias. La producción de IFN-lambda por macrófagos es notablemente mejorada por pre-cultivo de dichas células con IFN-alfa, evidenciando la interacción entre las dos rutas.

El receptor IFN-lambda es un heterodimero compuesto de una cadena corta de IL-10R-beta (también llamada IL-10R2) y una cadena larga de IL-28R-alfa (también llamado IL-28R1).

– IL-10R1 es un componente que forma parte de otros receptores de citocinas tales como IL-10, IL-22, IL-26.

– IL-28R1 es única para el IFN-lambda y tiene una expresión limitada a solo algunos tejidos como el hígado. Sin embargo, este receptor no se encuentra en los fibroblastos, células endoteliales microvasculares, sistema nervioso central o adipocitos, limitando posibles efectos secundarios si se administrara IFN-lambda a los pacientes.

Las células inmunes son claramente un objetivo importante del IFN-lambda. Las células B se ha demostrado que tienen el mayor nivel de receptores, mientras que los datos sobre las células T están en conflicto con los niveles del receptor de alta y baja. Los monocitos también parecen tener receptor.

La vía de señalización de los interferones (IFN) tipo III, en comparación con los IFNs tipo II y tipo I

El IFN-lambda se une la cadena de IL-28R1 que conduce a un cambio conformacional en el receptor. Después recluta a una segunda cadena del receptor de corto (IL10R2). JAK 1 y Tyk 2 transfoforilan las cadenas del receptor IFN-lambda-R1. Proteínas STAT se unen y se fosforilan. A continuación, se pueden formar homo o heterodímeros y migran al núcleo para vincular elementos de regulación de genes (gamma activado por secuencias, GAS). En el caso de IFN tipo I y tipo III, también se puede unir el interferón factor regulador 9 (IRF9) en el citoplasma y luego migran al núcleo para unirse al ISRE para regular la transcripción de genes.

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Efecto de los SNPs de IL28B

Hay cada vez evidencias más sólidas sobre la relación entre la preactivación (posiblemente inadecuada) de este sistema de proteínas o genes ISG y la falta de respuesta al tratamiento antiviral con peg-IFN/ribavirina. La ausencia de activación de este sistema endógeno, en cambio, parece asociarse a una buena respuesta al tratamiento antiviral.

Existe la posibilidad de que los polimorfismos del gen IL28B modulen, al menos en parte, esta respuesta endógena de los genes estimulados por IFN. Se ha observado que la expresión de los ISG esta aumentada de forma significativa en el tejido hepático de individuos que son portadores del polimorfismo IL28B desfavorable. La lista de genes sobrerregulados en pacientes portadores de genotipos IL28B (rs12979860) desfavorables (CT/TT) versus favorables (CC) apunta claramente al sistema dependiente del IFN (entre los más destacados están MX1 y OAS; proteínas que inhiben la replicación del VHC in vitro e in vivo y que dependen de IFN). Sin embargo, no se sabe si estas diferencias son por acción directa de la IL28B.

Modelo de la posible acción del interferón lambda (IFN- lambda) en la hepatitis crónica por virus C (VHC)

En la infección crónica por el HCV, el IFN-alfa estimula la expresión de genes en el hígado como los genes estimulados por interferón (ISGs) (representado por un círculo azul), pero esto no logra eliminar el VHC. Además, de IFN-lambda puede dar lugar a la estimulación de diferentes ISGs (representado por un círculo verde) y por lo tanto, eliminarían el VHC.

El polimorfismo IFN-lambda podría influir en la expresión de la ISGs en las células hepáticas o en las células efectoras, permitiendo el aclaramiento del VHC.

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REFERENCIAS

1. Zimmer V, Lammert F. Genetics in liver disease: new concepts. Current opinion in gastroenterology 2011; 27:231-9.

2. Thursz M, Yee L, Khakoo S. Understanding the host genetics of chronic hepatitis B and C. Seminars in liver disease 2011; 31:115-27.

3. Sugiyama M, Tanaka Y, Nakanishi M, Mizokami M. Novel findings for the development of drug therapy for various liver diseases: Genetic variation in IL-28B is associated with response to the therapy for chronic hepatitis C. Journal of pharmacological sciences 2011; 115:263-9.

4. Rauch A, Rohrbach J, Bochud PY. The recent breakthroughs in the understanding of host genomics in hepatitis C. European journal of clinical investigation 2010; 40:950-9.

5. Pearlman BL. The IL-28 genotype: how it will affect the care of patients with hepatitis C virus infection. Current gastroenterology reports 2011; 13:78-86.

6. Nelson DR. The role of triple therapy with protease inhibitors in hepatitis C virus genotype 1 naive patients. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2011; 31 Suppl 1:53-7.

7. McHutchison JG. The role of genetic markers in hepatitis C virus therapy: a major step for individualized care. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2011; 31 Suppl 1:29-35.

8. Macias J, Vispo E, Pineda JA, Soriano V. Host genetics. Current opinion in HIV and AIDS 2011; 6:491-500.

9. Lange CM, Zeuzem S. IL28B single nucleotide polymorphisms in the treatment of hepatitis C. Journal of hepatology 2011; 55:692-701.

10. Khattab MA, Ferenci P, Hadziyannis SJ, et al. Management of hepatitis C virus genotype 4: recommendations of an international expert panel. Journal of hepatology 2011; 54:1250-62.

11. Kelly C, Klenerman P, Barnes E. Interferon lambdas: the next cytokine storm. Gut 2011; 60:1284-93.

12. Imazeki F, Yokosuka O, Omata M. Impact of IL-28B SNPs on control of hepatitis C virus infection: a genome-wide association study. Expert review of anti-infective therapy 2010; 8:497-9.

13. Hofmann WP, Zeuzem S. A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection. Nature reviews Gastroenterology & hepatology 2011; 8:257-64.

14. Donnelly RP, Dickensheets H, O’Brien TR. Interferon-lambda and therapy for chronic hepatitis C virus infection. Trends in immunology 2011; 32:443-50.

15. Clark PJ, Thompson AJ. Host genomics and HCV treatment response. Journal of gastroenterology and hepatology 2011.

16. Chayama K, Hayes CN. Hepatitis C virus: How genetic variability affects pathobiology of disease. Journal of gastroenterology and hepatology 2011; 26 Suppl 1:83-95.

17. Boesecke C, Rockstroh JK. Treatment of acute hepatitis C infection in HIV-infected patients. Current opinion in HIV and AIDS 2011; 6:278-84.

18. Balagopal A, Thomas DL, Thio CL. IL28B and the control of hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 139:1865-76.

19. Ahlenstiel G, Booth DR, George J. IL28B in hepatitis C virus infection: translating pharmacogenomics into clinical practice. Journal of gastroenterology 2010; 45:903-10.

20. Afdhal NH, McHutchison JG, Zeuzem S, et al. Hepatitis C pharmacogenetics: state of the art in 2010. Hepatology 2011; 53:336-45.

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