Las citocinas son mediadores solubles de inflamación, activación, diferenciación y quimiotaxis y tienen efectos complejos en la replicación del VIH [1, 2]. En estudios in vitro en una gran variedad de modelos, se han asignado actividades reguladoras del VIH a distintas citocinas, encontrando que algunas pueden inducir o pueden suprimir la replicación del VIH. Los efectos in vivo de una citocina en la replicación del VIH son difíciles de predecir porque la mayoría de los sistemas in vitro reflejan un fragmento pequeño de las posibles interacciones que se pueden producir en un sistema inmune entero. Sin embargo, es probable que las citocinas sean importantes moduladores de la replicación del VIH in vivo y que el equilibrio entre las citocinas inductoras y supresoras de la replicación del VIH sea importante para determinar el nivel de replicación viral [1-3]. Las alteraciones en la activación celular y el cambio resultante en el entorno de las citocinas, así como la administración de citocinas antiinflamatorias, han mostrado tener efectos sustanciales en la replicación del VIH.
Efectos de las citocinas en la replicación del VIH.
Múltiples citocinas, incluidas IL-1b, IL-2, IL-3, IL-6, IL-12, TNF-a y -b, M-CSF, y GM-CSF, inducen la replicación del VIH en sistemas in vitro y otras como IL-4, TGF-b, IL-10 e IFN-g tienen efectos duales dependiendo del sistema usado en el estudio. Por ultimo, el IFN-a y -b y IL-13, sólo se han observado relacionadas con la supresión de la replicación del VIH [4]. Las a- y b- quimiocinas también tienen efectos supresores de la replicación del VIH; sin embargo, bajo ciertas circunstancias también pueden aumentar la replicación viral [3].
Las citocinas activadoras de la replicación del VIH son las citocinas proinflamatorias, TNF-a, IL-1b e IL-6. La infección por VIH eleva la producción de TNF-a in vitro, aumentando la replicación del virus (7,90-95). La IL-1b activa la replicación del VIH directamente en células de la línea monocitos/macrófagos por mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales independiente de NF-kB [5] y la IL-6 induce la replicación del VIH en líneas celulares de monocitos crónicamente infectadas y tiene efectos sinérgicos con otras citocinas, incluida TNF-a [5].
La IL-2 es el estimulador más potente de la replicación del VIH en células TCD4+ activadas, debido a la dependencia de la proliferación para la replicación del VIH en las células TCD4+ [6, 7]. La IL-2 no parece tener un efecto potenciador de la replicación viral en las células T en ausencia de proliferación [8]. La neutralización de esta citocina de forma endógena bloquea la replicación viral y sugiere que la IL-2 puede inducir un circuito autocrino y paracrino de citocinas inducidas por el VIH [5, 9]. Sin embargo, la IL-2 también puede aumentar la replicación del VIH en sistemas que son relativamente independientes de citocinas proinflamatorias [10].
Además del efecto antiinflamatorio de las citocinas IL-4, IL-10, IL-13, TGF-b, cada una tiene diferentes actividades inmunes parcialmente solapadas y cada una puede modular la expresión del VIH. La IL-4 actúa reforzando y suprimiendo actividades en la infección por VIH en MDMs [11, 12]. La IL-4 sóla o en combinación con IL-2, es un estimulador muy potente de la replicación del VIH en células TCD4+, probablemente aumentando la tasa de crecimiento de estas células a través de su actividad como factor de crecimiento de células T [10]. La IL-10 inhibe la replicación del VIH potentemente en sistemas de células TCD4+ de infección aguda y endógena [13, 14] y en MDMs [15]. Uno de sus mecanismos de acción es la inhibición de la activación y proliferación de células T [10]. A concentraciones altas, la IL-10 inhibe la producción de TNF-a e IL-6 inducidas por el VIH; la suplementación exógena de estas citocinas restaura la replicación viral [15]. A concentraciones más bajas de IL-10, la inhibición de la producción de TNF-a e IL-6 es incompleta, y no se observa inhibición de la replicación del VIH, aunque sí un aumento modesto [15].
Los interferones tienen efectos potentes en la replicación del VIH en varios sistemas in vitro. El IFN-a y -b suprimen la replicación del VIH en múltiples pasos del ciclo viral en las células TCD4+ activadas y MDMs. En sistemas de infección agudos de células T activadas y monocitos, el mayor nivel de asedio ocurre antes de la formación e integración del provirus [16]. El IFN-g refuerza la replicación del VIH en células TCD4+ por un mecanismo autocrino [5]; en MDMs y líneas celulares de monocitos crónicamente infectadas, refuerza la replicación viral cuando se añade exógenamente antes de la infección viral e inhibe la replicación cuando se añade después de la infección [17].
Las quimiocinas MIP-1a, MIP-1b, y RANTES inhiben la infección por virus monocitotrópicos de células TCD4+ bloqueando la interacción de la gp120 viral con CCR-5 y la fusión subsecuente del virus con la membrana celular [18]. Sin embargo, estas quimiocinas también pueden reforzar la replicación de virus linfocitotrópicos que usan CXCR-4 para la entrada en las células [19] y refuerzan la replicación de virus monocitotrópicos en MDMs [20]. Las concentraciones de MIP-1a, MIP-1b y RANTES varían entre individuos en la mayoría de los estudios realizados [21-23]; sin embargo, entre los individuos VIH-infectados en distintas fases de la enfermedad, no se ha encontrado ninguna diferencia significativa en las concentraciones plasmáticas o en los sobrenadantes de cultivos de CMSP estimuladas con mitógenos [21-27]. El SDF-1, ligando de CXCR4, puede detener la infección por estos virus bloqueando la fusión y entrada en las células [28, 29].
Efecto del VIH en la producción de citocinas.
El VIH tiene múltiples efectos en la producción de citocinas in vivo e in vitro entre los que se incluyen efectos directos debidos a la infección de las células o a la unión del virus a la membrana celular y efectos indirectos mediados por la respuesta a la infección viral. Las proteínas virales solubles también pueden inducir directamente cierta producción de citocinas. El papel del VIH en la desregulación de las vías de producción de citocinas en la patogénesis de la enfermedad es probablemente multifactorial. Muchas de las alteraciones, como el aumento en la producción de citocinas proinflamatorias, favorece la replicación del VIH y otras, como la disminución de la producción de IL-2, tienen efectos que son menos claros [2].
Como se ha demostrado, la infección de diferentes tipos celulares por VIH in vitro induce la secreción de TNF-a, IL-1b e IL-6 y aumentan la replicación del virus, formando parte de un circuito autocrino/paracrino (94,95,98,114). La producción de estas citocinas no es dependiente de la infección porque la adición de proteínas de la envuelta del VIH sobre cultivos celulares induce estas citocinas a través de la unión a moléculas CD4 de la superficie celular de los monocitos y MDMs [15]. Durante la infección aguda por VIH en humanos y por SIV en macacos, se han observado elevadas concentraciones de TNF-a e IL-6. Durante la fase latente de la enfermedad, se han observado valores elevados de TNF-a, IL-1b, IFN-g e IL-6 en algunos estudios, pero no en todos [30-33]. Las CMSP, células TCD4+, monocitos/macrófagos y macrófagos alveolares de sujetos VIH-infectados producen más TNF-a in vitro que las mismas células de individuos sanos no VIH [34-36]. Con la progresión de la enfermedad, los valores de TNF-a aumentan, sugiriendo un papel de esta citocina en la patogénesis de la enfermedad por VIH.
La desregulación en la producción de IL-2 es una característica de la infección por VIH [36]. La infección in vitro por VIH de células TCD4+ disminuye la capacidad de producir IL-2; de hecho, las células TCD4+ aisladas de los individuos VIH-infectados producen valores anormalmente bajos de IL-2 en respuesta a mitógenos o estimulación antigénica [37]. Una disminución en la producción de IL-2 y la pérdida de células T antígeno-específicas son las características más destacadas de la deficiencia inmune producida por la infección del VIH. Las concentraciones de la proteína y del RNA mensajero de la IL-2 están reducidas en CMSP y células de los ganglios linfáticos de individuos VIH-infectados comparados con controles sanos [34, 37]. La pérdida de secreción de IL-2 en respuesta a mitógenos, aloantígenos y antígenos de respuesta se correlaciona con la pérdida de células TCD4+ y la progresión de la enfermedad [38, 39].
Las células Th1 se caracterizan por la secreción de IL-2 e IFN-g y favorecen la respuesta inmune mediada por células, mientras que las células Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-6, favoreciendo la respuesta inmune humoral. Aunque está claro que las células Th1 se dañan durante el curso de la infección por VIH [38, 40-42], la controversia rodea la propuesta dominación de la respuesta Th2 (secreción de IL-4, IL-5 y IL-10) durante la progresión de la enfermedad por VIH [38, 40, 43, 44]. Sin embargo, otros investigadores han encontrado en pacientes VIH un modelo sesgado de secreción de citocinas hacia una respuesta Th0 en lugar de hacia un estado Th2 [37, 41, 42]. En cualquier caso, se ha encontrado que la replicación del VIH es más eficaz en un entorno Th0 que en Th1 [41, 45], aumentando la importancia de la inapropiada respuesta Th1 en la patogénesis de la enfermedad por VIH [46].
Estudios in vitro sobre el efecto de varias citocinas en la replicación del VIH proporcionan modelos para entender posibles mecanismos de patogénesis; sin embargo, la complejidad de la red de citocinas in vivo dificulta la interpretación del papel de cada citocina en la patogénesis del VIH. Se han usado terapéuticamente varias citocinas en individuos VIH-infectados que incluyen IL-2, IL-4, IL-10, IFN-a y GM-CSF.
REFERENCIAS
1. Poli G, Fauci A. Role of cytokines in the pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. In: Science MB, ed. Human cytokines: their role in disease and therapy. Cambridge, 1995:421-449
2. Cohen O, Kinter A and Fauci A. Host factors in the pathogenesis of HIV infection. Immunol Rev 1997;159:31-48
3. Fauci AS. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease. Nature 1996;384:529-34
4. Poli G, Kinter AL, Vicenzi E and Fauci AS. Cytokine regulation of acute and chronic HIV infection in vitro: from cell lines to primary mononuclear cells. Res Immunol 1994;145:578-582
5. Kinter AL, Poli G, Fox L, Hardy E and Fauci AS. HIV replication in IL-2-stimulated peripheral blood mononuclear cells is driven in an autocrine/paracrine manner by endogenous cytokines. J Immunol 1995;154:2448-2459
6. Gallo R, Salahuddin S, Popovic M and et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 1984;224:500-503
7. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F and et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983;220:868-871
8. Hazan U, Thomas D, Alcami J and et al. Stimulation of a human T-cell clone with anti-CD3 or tumor necrosis factor induces NF-kappa B translocation but not human immunodeficiency virus 1 enhancer–dependent transcription. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:7861-7865
9. Ramilo O, Bell KD, Uhr JW and Vitetta ES. Role of CD25+ and CD25- T cells in acute HIV infection in vitro. J Immunol 1993;150:5202-5208
10. Weissman D, Daucher J, Barker T, Adelsberger J, Baseler M and Fauci AS. Cytokine regulation of HIV replication induced by dendritic cell-CD4-positive T cell interactions. AIDS Res Hum Retrovir 1996;12:759-767
11. Kazazi F, Mathijs JM, Chang J and et al. Recombinant interleukin 4 stimulates human immunodeficiency virus production by infected monocytes and macrophages. J Gen Virol 1992;73:941-949
12. Novak RM, Holzer TJ, Kennedy MM, Heynen CA and Dawson G. The effect of interleukin 4 (BSF-1) on infection of peripheral blood monocyte-derived macrophages with HIV-1. AIDS Res Hum Retrovir 1990;6:973-976
13. Navarro j, Pizarro A, Punzón MC, Fernández-Cruz E, Fresno M and Muñoz-Fernández MA. Pentoxifylline inhibits acute HIV-1-replication in human T cells by a mechanism not involving inhibition of tumor necrosis factor synthesis or nuclear factor kappa-B activation. AIDS 1996;10:469-475
14. Navarro J, Pizarro A, Fernández-Cruz E, Fresno M and M MAM-F. Pentoxifylline preferntially inhibits Interleukin-10 production by HIV-1 infected human T cells. AIDS 1994;8:1192-1194
15. Weissman D, Poli G and Fauci AS. Interleukin 10 blocks HIV replication in macrophages by inhibiting the autocrine loop of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 induction of virus. AIDS Res Hum Retrovir 1994;10:1199-1206
16. Shirazi Y, Pitha PM. Alpha interferon inhibits early stages of the human immunodeficiency virus type 1 replication cycle. J Virol 1992;66:1321-1328
17. Poli G, Biswas P and Fauci AS. Interferons in the pathogenesis and treatment of human immunodeficiency virus infection. Antiviral Res 1994;24:221-233
18. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC and Lusso P. Identification of RANTES, MIP-1 alpha, and MIP-1 beta as the major HIV- suppressive factors produced by CD8+ T cells [see comments]. Science 1995;270:1811-5
19. Kinter A, Catanzaro A, Monaco J, et al. CC-chemokines enhance the replication of T-tropic strains of HIV-1 in CD4(+) T cells: role of signal transduction. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:11880-5
20. Schmidtmayerova H, Sherry B and Bukrinsky M. Chemokines and HIV replication. Nature 1996;382:767
21. Blazevic V, Heino M, Ranki A, Jussila T and Krohn K. RANTES, MIP, and interleukin-16 in HIV infection. AIDS 1996;10:1435-1436
22. Scala E, D’Offizi G, Rosso R and et al. C-C chemokines, IL-16, and soluble antiviral factor activity are increased in cloned T cells from subjects with long-term nonprogressive HIV infection. J Immunol 1997;158:4485-4492
23. Rubbert A, Weissman D, Combadiere C and et al. Multifactorial nature of noncytolytic CD8+ T cell-mediated suppression of HIV replication: beta-chemokine-dependent and -independent effects. AIDS Res Hum Retrovir 1997;13:63-69
24. McKenzie S, Dallalio G, North M, Frame P and Means R. Serum chemokine levels in patients with non-progressing HIV infection. AIDS 1996;10:29-33
25. Zanussi S, D’Andrea M, Simonelli C, Tirelli U and DePaoli P. Serum levels of RANTES and MIP-1a in HIV-positive long-term survivors and progressor patients. AIDS 1996;10:1431-1432
26. Clerici M, Balotta C, Trabattoni D and et al. Chemokine production in HIV-seropositive long-term asymptomatic individuals. AIDS 1996;10:1432-1433
27. Chen Y, Gupta P. CD8+ T-cell-mediated suppression of HIV-1 infection may not be due to chemokines RANTES, MIP-1a, and MIP-1b. AIDS 1996;10:1434-1435
28. Bleul CC, Farzan M, Choe H and et al. The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry. Nature 1996;382:829-833
29. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F and et al. The CXC chemokine SDF-1 is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-line–adapted HIV-1. Nature 1996;382:833-835
30. Rieckmann P, Poli G, Fox CH, Kehrl JH and Fauci AS. Recombinant gp120 specifically enhances tumor necrosis factor-alpha production and Ig secretion in B lymphocytes from HIV-infected individuals but not from seronegative donors. J Immunol 1991;147:2922-2927
31. Vyakarnam A, McKeating J, Meager A and Beverley PC. Tumour necrosis factors (alpha, beta) induced by HIV-1 in peripheral blood mononuclear cells potentiate virus replication. AIDS 1990;4:21-27
32. von Sydow M, Sonnerborg A, Gaines H and Strannegard O. Interferon-alpha and tumor necrosis factor-alpha in serum of patients in various stages of HIV-1 infection. AIDS Res Hum Retrovir 1991;7:375-380
33. Rautonen JAU, Rautonen N, Martin NL, Philip R and Wara DW. Serum interleukin-6 concentrations are elevated and associated with elevated tumor necrosis factor-alpha and immunoglobulin G and A concentrations in children with HIV infection. AIDS 1991;5:1319-1325
34. Graziosi C, Pantaleo G and Fauci AS. Comparative analysis of constitutive cytokine expression in peripheral blood and lymph nodes of HIV-infected individuals. Res Immunol 1994;145:602-605
35. Millar AB, Miller RF, Foley NM, Meager A, Semple SJ and Rook GA. Production of tumor necrosis factor-alpha by blood and lung mononuclear phagocytes from patients with human immunodeficiency virus–related lung disease. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;5:144-148
36. Lane HC, Depper JM, Greene WC, Whalen G, Waldmann TA and Fauci AS. Qualitative analysis of immune function in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Evidence for a selective defect in soluble antigen recognition. N Engl J Med 1985;313:79-84
37. Graziosi C, Pantaleo G, Gantt KR and et al. Lack of evidence for the dichotomy of TH1 and TH2 predominance in HIV-infected individuals. Science 1994;265:248-252
38. Clerici M, Hakim FT, Venzon DJ and et al. Changes in interleukin-2 and interleukin-4 production in asymptomatic, human immunodeficiency virus–seropositive individuals. J Clin Invest 1993;91:759-765
39. Clerici M, Shearer GM. The Th1-Th2 hypothesis of HIV infection: new insights. Immunol Today 1994;15:575-581
40. Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol Today 1993;14:107-11
41. Maggi E, Mazzetti M, Ravina A and et al. Ability of HIV to promote a TH1 to TH0 shift and to replicate preferentially in TH2 and TH0 cells. Science 1994;265:244-248
42. Meyaard L, Otto S, Keet I, vanLier R and Miedema F. Changes in cytokine secretion patterns of CD4+ T-cell clones in human immunodeficiency virus infection. Blood 1994;84:4262-4268
43. Clerici M, Lucey D, Berzofsky J and et al. Restoration of HIV-specific cell-mediated immune responses by interleukin-12 in vitro. Science 1993;262:1721-1724
44. Clerici M, Wynn T, Berzofsky J and et al. Role of interleukin-10 in T helper cell dysfunction in asymptomatic individuals infected with the human immunodeficiency virus. J Clin Invest 1994;93:768-775
45. Vyakarnam A, Matear P, Martin S and Wagstaff M. Th1 cells specific for HIV-1 gag p24 are less efficient than Th0 cells in supporting HIV replication, and inhibit virus replication in Th0 cells. Immunology 1995;86:85-96
46. Clerici M, Balotta C, Meroni L and et al. Type 1 cytokine production and low prevalence of viral isolation correlate with long-term non-progression in HIV infection. AIDS Res Hum Retrovir 1996;12:1053-1061
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