Filovirus - EMEI

Última actualización: 05/09/2026 por EMEI

La familia Filoviridae agrupa a un conjunto de virus de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario de polaridad negativa, reconocidos mundialmente por su morfología filamentosa pleomórfica y por ser los agentes etiológicos de algunas de las zoonosis más letales conocidas por la humanidad: las Fiebres Hemorrágicas Virales (FHV). Clasificados como patógenos de Nivel de Bioseguridad 4 (BSL-4), los filovirus, que incluyen a los virus del Ébola y Marburgo, exhiben una capacidad devastadora para subvertir la respuesta inmunitaria innata, desencadenar una tormenta de citocinas y provocar un colapso vascular y hemostático fulminante. La comprensión detallada de su arquitectura molecular y sus interacciones con el huésped ha sido fundamental para el reciente desarrollo de vacunas y terapias monoclonales dirigidas.

1. Filogenia y Taxonomía Viral

El orden Mononegavirales alberga a la familia Filoviridae (del latín filum, hilo). Recientemente, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) ha reestructurado profundamente la nomenclatura de esta familia para estandarizarla con otros taxones virales. Los géneros de mayor relevancia médica son:

Género Orthoebolavirus (anteriormente Ebolavirus): Comprende seis especies reconocidas. La especie tipo y más virulenta es el Orthoebolavirus zairense (Virus del Ébola o EBOV). Otras especies patógenas para humanos incluyen O. sudanense (SUDV), O. bundibugyense (BDBV) y O. taiense (TAFV). La especie O. restonense (RESTV) infecta a primates no humanos y cerdos, pero hasta la fecha no causa enfermedad clínica en humanos.
Género Orthomarburgvirus (anteriormente Marburgvirus): Contiene una única especie, Orthomarburgvirus marburgense, que incluye dos virus altamente patógenos: el virus de Marburgo (MARV) y el virus de Ravn (RAVV).
Otros géneros emergentes: Cuevavirus (virus Lloviu, descubierto en murciélagos en Europa), Dianlovirus, Striavirus y Thamnovirus (estos últimos identificados en peces y anfibios, demostrando la amplia divergencia evolutiva de la familia).

2. Estructura del Virión y Organización Genómica

Los filovirus presentan una morfología única al microscopio electrónico. Son partículas envueltas, pleomórficas, que pueden adoptar formas filamentosas extendidas (de hasta 14,000 nanómetros de longitud), ramificadas, en forma de «U» o de «6». El diámetro transversal es constante, de aproximadamente 80 nanómetros.

2.1. Organización del Genoma

El genoma es una molécula lineal de ARN monocatenario de sentido negativo (-ssRNA), no segmentado, con una longitud de aproximadamente 19 kilobases. Está flanqueado por regiones no traducidas (UTR) en los extremos 3′ (líder) y 5′ (tráiler) que contienen los promotores para la transcripción y replicación. El genoma codifica siete proteínas estructurales en un orden lineal estricto: 3′-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5′.

2.2. Proteínas Estructurales y Funciones

NP (Nucleoproteína): Encapsida el ARN genómico, formando el núcleo del complejo ribonucleoproteico (RNP). Es esencial para la transcripción y replicación.
VP35 (Cofactor de la Polimerasa y Antagonista del IFN): Actúa como un cofactor análogo a la fosfoproteína (P) de otros mononegavirales. Es un potente inhibidor de la respuesta del interferón (IFN) tipo I, uniéndose al ARN bicatenario (dsRNA) para ocultarlo de los sensores celulares.
VP40 (Proteína de Matriz): Es la proteína más abundante del virión. Se localiza bajo la envoltura lipídica, dirige el ensamblaje viral y media la gemación en la membrana plasmática del huésped.
GP (Glicoproteína de Envoltura): Única proteína de superficie. Forma homotrímeros (peplómeros) que median la unión al receptor y la fusión de membranas. Es el blanco principal de los anticuerpos neutralizantes.
VP30 (Activador Transcripcional): Proteína de unión a ARN específica de los filovirus. Es un factor de iniciación esencial para la transcripción de los genes virales.
VP24 (Proteína de Matriz Menor y Antagonista del IFN): Participa en el ensamblaje de la nucleocápside. Crucialmente, bloquea la señalización intracelular del interferón impidiendo el transporte nuclear de factores de transcripción.
L (ARN Polimerasa dependiente de ARN): La enzima catalítica gigante responsable de la transcripción de los ARNm y la replicación del genoma.

3. Ciclo de Replicación Viral y Dianas Moleculares

El ciclo de vida de los filovirus es citoplasmático y se caracteriza por un complejo proceso de entrada endosomal que requiere múltiples factores del huésped.

3.1. Entrada Celular: Macropinocitosis y el Receptor NPC1

El tropismo primario de los filovirus incluye macrófagos, monocitos, células dendríticas y células endoteliales.

Adhesión (Attachment): La glicoproteína GP se une a factores de fijación inespecíficos en la superficie celular, como las lectinas tipo C (DC-SIGN, L-SIGN) y receptores de fosfatidilserina (familia TIM-1 y TAM).
Internalización: Esta unión desencadena la internalización del virión mediante macropinocitosis, englobando la partícula en un macropinosoma.
Cebado Proteolítico Endosomal: A medida que el endosoma madura y se acidifica, las proteasas celulares dependientes de pH bajo, específicamente las Catepsinas B y L, escinden fuertemente la subunidad GP1 de la glicoproteína viral. Este corte elimina los dominios altamente glicosilados (dominio mucina), exponiendo el dominio de unión al receptor (RBD).
Unión al Receptor Intracelular: El RBD expuesto se une con alta afinidad a la proteína Niemann-Pick C1 (NPC1), un transportador de colesterol residente en la membrana del lisosoma tardío. La interacción GP-NPC1 es un requisito absoluto para la infección.
Fusión: La unión a NPC1 desencadena un cambio conformacional en la subunidad GP2, que inserta su péptido de fusión en la membrana endosomal, liberando la nucleocápside al citoplasma.

3.2. Transcripción, Edición de ARN y Replicación

Una vez en el citoplasma, el complejo polimerasa (L + VP35 + VP30) inicia la transcripción secuencial (mecanismo stop-start) desde el extremo 3′.

Edición Transcripcional (Exclusivo de Orthoebolavirus): A diferencia del virus de Marburgo, el gen GP del virus del Ébola no codifica directamente la glicoproteína de superficie completa. La transcripción primaria del gen GP produce un ARNm que se traduce en una pequeña glicoproteína secretada no estructural llamada sGP. Para producir la glicoproteína de envoltura completa (GP), la polimerasa viral debe realizar un «tartamudeo» (stuttering) en una secuencia específica de uridinas, insertando una adenosina extra (edición de ARN). Esto cambia el marco de lectura, permitiendo la síntesis de la GP transmembrana.

3.3. Ensamblaje y Gemación

Las proteínas virales se acumulan en cuerpos de inclusión citoplasmáticos. La proteína de matriz VP40 se oligomeriza y migra a la membrana plasmática, donde interactúa con las colas citoplasmáticas de la GP y recluta a las nucleocápsides. La gemación se produce utilizando la maquinaria celular ESCRT (Complejo de Clasificación Endosomal Requerido para el Transporte), liberando viriones filamentosos masivos al espacio extracelular.

4. Inmunopatogenia y Evasión Inmune

La letalidad de los filovirus radica en su capacidad para desarmar la respuesta inmune temprana, permitiendo una replicación viral descontrolada que culmina en un colapso sistémico.

4.1. Supresión de la Inmunidad Innata (Interferón)

Los filovirus emplean un ataque en dos frentes contra el sistema del interferón:

Bloqueo de la Producción (VP35): La proteína VP35 se une a los extremos del ARN bicatenario viral, ocultándolos de los sensores citosólicos RIG-I y MDA5. Además, inhibe las quinasas IKK-épsilon y TBK-1, impidiendo la activación del Factor Regulador de Interferón 3 (IRF3).
Bloqueo de la Señalización (VP24): En el virus del Ébola, la proteína VP24 se une competitivamente a la carioferina alfa (Karyopherin-alpha), el transportador nuclear celular. Esto impide que el factor de transcripción STAT1 fosforilado ingrese al núcleo, bloqueando por completo la transcripción de genes estimulados por interferón (ISG).

4.2. El Señuelo Antigénico: sGP

La glicoproteína soluble (sGP) secretada masivamente por las células infectadas por el virus del Ébola actúa como un señuelo inmunológico. Absorbe los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra la GP de superficie, agotando la respuesta humoral del huésped y permitiendo que los viriones intactos escapen de la neutralización.

4.3. Tormenta de Citocinas y Coagulopatía (CID)

La infección primaria de macrófagos y células dendríticas no las destruye inmediatamente, sino que las hiperactiva.

Tormenta de Citocinas: Los macrófagos infectados liberan cantidades masivas de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-alfa, IL-1beta) y quimiocinas (MIP-1alfa, MCP-1). Esto provoca vasodilatación extrema, aumento de la permeabilidad vascular y shock hipovolémico.
Coagulación Intravascular Diseminada (CID): La infección induce a los macrófagos a expresar niveles masivos de Factor Hístico (Tissue Factor) en su superficie. Esto activa descontroladamente la cascada de coagulación extrínseca, formando microtrombos en todo el lecho vascular. El consumo rápido de plaquetas y factores de coagulación conduce a una diátesis hemorrágica severa (sangrado gastrointestinal, mucoso y en sitios de venopunción).

4.4. Linfopenia por Apoptosis «Bystander»

Paradójicamente, los filovirus no infectan a los linfocitos T ni B. Sin embargo, los pacientes presentan una linfopenia profunda. Esto se debe a la apoptosis «bystander» (espectador): el ambiente tóxico generado por la tormenta de citocinas, la liberación de óxido nítrico y la interacción con proteínas virales induce la muerte celular programada masiva de los linfocitos no infectados, dejando al paciente severamente inmunodeprimido.

5. Espectro Clínico y Epidemiología

Los filovirus son patógenos zoonóticos. Se considera que los murciélagos frugívoros (familia Pteropodidae) son el reservorio natural primario. La transmisión al ser humano ocurre por contacto con fluidos corporales de animales infectados (murciélagos, chimpancés, gorilas). La transmisión interhumana es estrictamente por contacto directo con sangre, secreciones, órganos u otros fluidos corporales de personas sintomáticas o cadáveres.

Periodo de Incubación: De 2 a 21 días (promedio de 8 a 10 días).
Fase Temprana: Inicio abrupto de fiebre alta, mialgias severas, cefalea y astenia profunda.
Fase Gastrointestinal: Diarrea acuosa profusa, náuseas, vómitos y dolor abdominal, que conducen a una deshidratación severa y desequilibrio electrolítico.
Fase Hemorrágica y Shock: Erupción maculopapular, petequias, equimosis, sangrado de mucosas, fallo hepático y renal, progresando a shock distributivo y muerte. La tasa de letalidad varía entre el 25% y el 90%, dependiendo de la especie viral y el soporte médico.

6. Diagnóstico Molecular y Estrategias Terapéuticas

El diagnóstico temprano es crítico para el aislamiento del paciente. El estándar de oro es la Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-PCR) en muestras de sangre (generalmente detectable a partir del tercer día de síntomas).

Históricamente, el tratamiento era exclusivamente de soporte (rehidratación intravenosa agresiva y corrección de electrolitos). Sin embargo, la investigación reciente ha revolucionado el abordaje del Orthoebolavirus zairense:

Vacunación: La vacuna rVSV-ZEBOV (Ervebo) es una vacuna viva atenuada recombinante (basada en el virus de la estomatitis vesicular que expresa la GP del Ébola). Ha demostrado una eficacia altísima en la profilaxis pre y postexposición (estrategia de vacunación en anillo).
Anticuerpos Monoclonales (mAbs): Aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad por el virus del Ébola (Zaire).
- Inmazeb (Atoltivimab, Maftivimab, Odesivimab): Un cóctel de tres anticuerpos monoclonales que se unen a diferentes epítopos de la glicoproteína GP, bloqueando la entrada celular y marcando al virus para su destrucción mediada por Fc.
- Ebanga (Ansuvimab): Un anticuerpo monoclonal único aislado de un superviviente humano que bloquea la interacción entre la GP viral y el receptor NPC1.

(Nota: Actualmente no existen vacunas ni terapias monoclonales aprobadas por la FDA para el virus de Marburgo ni para otras especies de Orthoebolavirus).

7. Tabla Comparativa: Orthoebolavirus vs. Orthomarburgvirus

Característica	Orthoebolavirus (ej. EBOV, SUDV)	Orthomarburgvirus (MARV)
Especies Patógenas Humanas	Zaire, Sudan, Bundibugyo, Tai Forest	Marburg, Ravn
Edición de ARN (Gen GP)	Sí (Produce sGP y GP transmembrana)	No (Produce únicamente GP transmembrana)
Antagonista de Señalización IFN	VP24 (Bloquea carioferina alfa)	VP40 (Bloquea la vía JAK/STAT)
Receptor Intracelular Crítico	NPC1 (Niemann-Pick C1)	NPC1 (Niemann-Pick C1)
Vacuna Aprobada (FDA/EMA)	Sí (Ervebo, solo para especie Zaire)	No (En fase de ensayos clínicos)
Terapia Específica Aprobada	Sí (Inmazeb, Ebanga, solo para Zaire)	No (Tratamiento de soporte)

8. Preguntas Frecuentes Técnicas (FAQ)

¿Por qué el receptor NPC1 es absolutamente necesario para la infección por filovirus?

El Niemann-Pick C1 (NPC1) es una proteína transmembrana residente en los lisosomas tardíos del huésped. Tras la endocitosis del virus, las catepsinas celulares escinden la glicoproteína viral (GP), exponiendo su dominio de unión al receptor. Este dominio debe unirse físicamente a NPC1 para desencadenar el cambio conformacional final que permite la fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal, liberando el genoma al citoplasma.

¿Qué es la glicoproteína soluble (sGP) y cuál es su función en la patogenia del Ébola?

La sGP es una proteína secretada masivamente por las células infectadas por Orthoebolavirus, generada a través de un mecanismo de edición transcripcional del gen GP. Actúa como un potente señuelo inmunológico, absorbiendo los anticuerpos neutralizantes del huésped dirigidos contra la glicoproteína de superficie, lo que permite a los viriones infecciosos evadir la respuesta humoral.

¿Cómo causan los filovirus la hemorragia masiva característica de la enfermedad?

La hemorragia no se debe principalmente a la destrucción directa de los vasos sanguíneos por el virus, sino a una Coagulación Intravascular Diseminada (CID). El virus infecta a los macrófagos, induciéndolos a expresar niveles masivos de Factor Hístico en su superficie. Esto desencadena la cascada de coagulación, formando microtrombos sistémicos que consumen rápidamente las plaquetas y los factores de coagulación, resultando en sangrados incontrolables.

¿Cómo bloquea la proteína VP24 del virus del Ébola la respuesta del interferón?

La proteína VP24 actúa como un antagonista de la señalización del interferón uniéndose competitivamente a la carioferina alfa, una proteína de transporte nuclear del huésped. Al secuestrar la carioferina, VP24 impide que el factor de transcripción STAT1 fosforilado sea transportado al núcleo celular, bloqueando así la transcripción de cientos de genes antivirales (ISG).

¿Por qué los pacientes con Ébola presentan linfopenia severa si el virus no infecta a los linfocitos?

La profunda disminución de linfocitos T y B se debe a un fenómeno conocido como apoptosis «bystander» (muerte del espectador). La infección masiva de macrófagos y células dendríticas genera una tormenta de citocinas tóxica, liberación de especies reactivas de oxígeno y alteraciones en las señales de supervivencia celular, lo que induce la muerte celular programada de los linfocitos circundantes no infectados.