Flavivirus

La familia Flaviviridae contiene numerosos virus que infectan a mamíferos capaces de causar enfermedades en los humanos y animales. Son conocidos 69 patógenos pertenecientes a esta familia que consigue su nombre del virus de la fiebre amarilla ya que Flavus significa amarillo en latín.

CLASIFICACIÓN

La familia Flaviviridae contiene los siguientes géneros:

• Género Flavivirus: Se transmiten por los artrópodos, principalmente los mosquitos y las garrapatas. Los Flavivirus transmitidos por artrópodos son conocidos como Grupo B «Arbovirus» (virus transmitidos por artrópodos). La especie tipo es el Virus de la fiebre amarilla, también incluye el Virus del Nilo Occidental y el Virus del dengue.
• Género Hepacivirus: Se transmiten por vía parenteral (a través de la sangre), así como sexual y vertical (de madre a hijo). La especie tipo es el Virus de la hepatitis C. Otro nuevo componente del género es el virus de la hepatitis G.
• Género Pestivirus: Son los causantes de la peste porcina y la diarrea bovina. Infectan a mamíferos, incluyendo a spp. de la familia Bovidae (incluyendo, pero no limitado a, bovinos, ovinos, caprinos y de la familia Suidae (que incluye a varias especies de Sus: cerdos, jabalís y otros). La especie tipo es el Virus de la diarrea bovina y también el Virus de la peste porcina.

Género: Flavivirus

a) Transmitidos por garrapatas

• Virus Gadgets Gully (GGYV)
• Virus de la encefalitis por garrapatas (TBEV)
• Virus Royal Farm (RFV)

b) Transmitidos por mosquitos

• Virus Dengue (DENV)
• Virus de la encefalitis japonesa (JEV)
• Virus de la encefalitis de St. Louis (SLEV)
• Virus del Nilo Occidental (WNV)
• Virus de la fiebre amarilla (YFV)
• Virus Río Bravo (RBV)

Género: Hepacivirus

• Virus hepatitis C
• Virus hepatitis G

Género: Pestivirus

• Virus de la diarrea bovina
• Virus de la peste porcina clásica

ESTRUCTURA

• Virus con envuelta, esférica, de unos 50 nm de diámetro.
• Las proteínas de superficie están dispuestos en una simetría icosaédrica similar.

GENOMA

• Estos virus contienen un genoma ARN monocatenario positivo y por lo tanto se incluyen en el Grupo IV de la Clasificación de Baltimore.
• El genoma es lineal, no segmentado, con una longitud de 9,6 a 12,3 kilobases.
• El genoma se compone de un único marco de lectura abierta (ORF).
• Los terminales 5′ de Flavivirus presentan un “cap” del nucleótido metilado, mientras que otros miembros de esta familia no lo tiene y codifican un punto de entrada ribosómico. Los Flaviviridae carecen de un extremo 3′ de poliadenilado.
• La región no codificante en 5 ‘ no está muy conservada a lo largo de las diferentes especies de Flaviviridae y el extremo 3’ no codificante también tienden a ser muy variable entre los virus que se transmite por los mosquitos y garrapatas.
• Los genes estructurales se encuentran en el extremo 5 del genoma y los genes no estructurales se codifican en el extremo 3′ del genoma. Esta organización permite al virus maximizar la producción de los genes estructurales, ya que el ensamblaje viral requiere más proteínas estructurales que no estructurales.

• Flaviviridae tiene tres proteínas estructurales: C/V2 son las proteínas de la cápsida, M/V1 son las proteínas de la matriz y E/V3 son las proteínas de la envoltura y glicoproteínas.
• Flaviviridae codifica siete proteínas no estructurales, cuyas funciones estan relacionadas con la proteasa, helicasa, replicasa y la maduración del virión.

REPLICACIÓN

• El virus se adhiere a los receptores de acogida en la célula diana y entra por un proceso de endocitosis a la célula huésped.
• Hay fusión de la membrana del virus con la membrana de la vesícula y el genoma de ARN se libera en el citoplasma.
• El genoma del virus es idéntico a las moléculas de ARNm de la célula en todos sus aspectos excepto en la ausencia de cola poli-A. De este modo el virus puede explotar el aparato celular para sintetizar sus propias proteínas, tanto estructurales como no estructurales. El ribosoma celular es crucial en la replicación de los Flavivirus al traducir el ARN vírico de manera similar al ARNm celular, dando como resultado la síntesis de una sola poliproteína.
• La replicación de los flavivirus se lleva a cabo en el citoplasma, en la superficie del retículo endoplasmático. En primer lugar, el virus fabrica una copia completa del genoma complementaria, de sentido negativo. Este genoma complementario sirve como un filamento de molde o plantilla para la replicación y formación de ARN de sentido positivo.
• Se ha demostrado que para que los virus Flaviviridae puedan replicar con éxito, deben tener regiones complementarias obligatorias para ambas regiones 3 ‘y 5’ del genoma que permiten la ciclación del genoma.

• El ssRNA genómico de sentido positivo se une a los ribosomas y se traduce en una poliproteína, que se escinde por lo menos en diez proteínas más pequeñas. La poliproteína posee propiedades autocatalíticas que automáticamente libera el primer péptido, un enzima específico del virus. Este enzima es capaz de segmentar el resto de la proteína en péptidos individuales; uno de ellos es una polimerasa responsable de la síntesis de una molécula de ARN(-), la cual actúa de molde para la síntesis del genoma de los virus hijos.
• Una cuarta parte de la poli-proteína se compone de proteínas estructurales, mientras que las otras tres cuartas partes son proteínas no estructurales.
• El ensamblaje del virus se produce en el retículo endoplásmico. Los brotes del virión en el retículo endoplásmico se transporta al aparato de Golgi, y después brotan de la membrana celular.

FIEBRE AMARILLA

1. Epidemiología

La fiebre amarilla solo ocurre en África, Sudamérica, Centroamérica y el Caribe, en zonas de clima tropical.

Es transmitido por la picadura del mosquito Aedes aegypti y otros mosquitos de los géneros Aedes, Haemagogus y Sabethes, los cuales abundan en zonas húmedas, alrededor del agua estancada.

2. Clínica.

Si una persona es picada por un zancudo infectado, los síntomas generalmente se desarrollan entre 3 y 6 días más tarde. La duración de la enfermedad en caso de curación es de una a dos semanas.

La fiebre amarilla tiene tres etapas:

a) Etapa temprana: son frecuentes el dolor de cabeza, los dolores musculares y articulares, el sofoco, la inapetencia, el vómito y la ictericia. Después de aproximadamente 3 a 4 días, a menudo los síntomas desaparecen brevemente (remisión).

b) Período de remisión: después de 3 a 4 días, la fiebre y otros síntomas desaparecen. La mayoría de las personas se recupera en esta etapa, pero otros pueden progresar a la tercera etapa que es la más peligrosa (etapa de intoxicación) dentro de las siguientes 24 horas.

c) Período de intoxicación: se presenta disfunción multiorgánica. Esto puede incluir insuficiencia hepática, renal y cardíaca, trastornos hemorrágicos, hemorragia y disfunción cerebral incluyendo delirio, convulsiones, coma, shock, y la muerte.

La fiebre amarilla varía en severidad:

a) Forma leve: Es poco característica y sólo se sospecha en zonas endémicas y especialmente durante las epidemias. Comienza bruscamente con fiebre elevada, escalofríos y cefalea. Pueden existir, además, mialgias, náuseas, vómitos y albuminuria. Suele durar de 1 a 3 días y curar sin complicaciones.

b) Forma grave o clásica. Tras un período inicial similar al anterior, en el que pueden existir además epistaxis y gingivorragia, se produce un descenso febril (remisión). A continuación reaparece la fiebre, se instaura ictericia (100% de los casos) y puede aparecer insuficiencia hepática o renal con proteinuria (90%) y agravamiento de la diátesis hemorrágica, con epistaxis abundantes, gingivorragia, punteado hemorrágico en el paladar blando y hematemesis de sangre negra y coagulada (vómito negro) (20% de casos). Un signo clínico clásico es la existencia de bradicardia relativa a pesar de la fiebre elevada (signo de Faget). Al inicio existe leucopenia con neutropenia. Los restantes parámetros bioquímicos traducen sólo la existencia de fallo orgánico único o múltiple (generalmente hepático o renal) y deshidratación (alteraciones iónicas y del equilibrio acidobásico).

Las infecciones graves con sangrado interno y fiebre (fiebre hemorrágica) son mortales hasta en la mitad de los casos.

Las posibles complicaciones son:

• Coma
• Muerte
• Coagulación intravascular diseminada (CID)
• Insuficiencia renal
• Insuficiencia hepática
• Parotiditis
• Infecciones bacterianas secundarias
• Shock

3. Diagnóstico

El diagnóstico en zonas endémicas suele establecerse a partir de los datos clínicos.

La confirmación del diagnóstico requiere la demostración de la presencia del virus de forma indirecta o directa.

a) Pruebas serológicas (pruebas más utilizadas)

• IgM por ELISA.
• IgM + IgG por TIFI.

b) Aislamiento viral: útil en casos de sospecha de Fiebre Amarilla en pacientes virémicos (consulta temprana).

c) PCR: en sangre, con poca experiencia clínica a la actualidad.

4. Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la fiebre amarilla. En los casos graves está indicado el tratamiento sintomático y de soporte. El tratamiento de los síntomas puede incluir:

• Hemoderivados para el sangrado severo
• Diálisis para la insuficiencia renal
• Líquidos por vía intravenosa (líquidos intravenosos)

5. Prevención

El mejor método de control es la vacunación de la población receptiva (habitantes de zonas endémicas y viajeros a éstas). La vacuna es del virus atenuado y es eficaz desde los 10 días hasta diez años después de colocada. Produce inmunidad en más del 95 % de los vacunados.

También son eficaces las medidas de control que se basan en el aislamiento de los enfermos para evitar en lo posible que sean picados de nuevo por los mosquitos vectores, así como en la desinsectación, el control de mosquitos y el empleo de medios que eviten las picaduras (ropa protectora, repelentes, redes), aunque estas últimas no siempre son eficientes en el control del mosquito.

DENGUE

1. Epidemiología.

El dengue es una enfermedad viral aguda, producida por el virus del dengue, transmitida por el mosquito Aedes aegypti o el mosquito Aedes albopictus que se crían en el agua acumulada en recipientes y objetos en desuso. El mosquito al picar a una persona enferma con dengue, incuba el virus por 1 a 2 semanas (incubación «extrínseca» del virus). El periodo de vida del insecto varia de 1 a 4 semanas (se alarga a mayor humedad).

La enfermedad posee una extensión geográfica similar a la de la malaria, pero a diferencia de ésta, el dengue se encuentra en zonas urbanas en la misma de los países tropicales. Es predominante en áreas tropicales y subtropicales (África, norte de Australia, Sudamérica, Centroamérica y México).

El dengue es causado por cuatro serotipos del virus del dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 ó DEN-4.

El diagnóstico de laboratorio se puede realizar por distintas formas, que se agrupan en métodos directos e indirectos.

2. Clínica

La infección por el virus del dengue puede ocasionar cuadros asintomáticos hasta cuadros de hemorragia y shock que pueden evolucionar al óbito. Hasta en el 80% de los casos la enfermedad puede ser asintomática o leve, incluso pasando desapercibida.

La definición de caso probable de dengue Un cuadro de fiebre de hasta 7 días, de origen no aparente, asociado a la presencia de dos o más de los siguientes:

• Cefalea
• Dolor retrocular
• Mialgias
• Artralgias
• Postración
• Exantema
• Puede o no estar acompañado de hemorragias
• Antecedente de desplazamiento (hasta 15 días antes del inicio de síntomas) o que resida en un área endémica de dengue.

La definición de dengue grave es a partir de extravasación de plasma conducente a shock o acumulación de líquidos (edema) con dificultad respiratoria.

• Sangrado severo
• Afectación severa de órgano (hígado, corazón, cerebro)

3. Diagnóstico.

El diagnóstico en zonas endémicas suele establecerse a partir de los datos clínicos.

La confirmación del diagnóstico requiere la demostración de la presencia del virus de forma indirecta o directa.

Dentro de los métodos directos tenemos:

• Aislamiento viral: Se realiza con una prueba en el suero durante las primeras 72 horas. Se puede aislar el virus inoculándolo en mosquitos y/o cultivos de células de mosquito o vertebrados. Luego se identifica el mismo por TIF o PCR.
• PCR: Detección del ácido nucleico del virus.
• NS1: Detección de una proteína de la cápsula viral.

Métodos indirectos:

• IgM dengue: Detección de anticuerpo en sangre. Se realiza en sangre después del quinto día de la enfermedad.
• IgG dengue: demostración de seroconversión (muestras pareadas separadas por 15-20 días).

4. Tratamiento.

• No existe tratamiento antiviral específico para Dengue.
• El tratamiento es sintomático y preventivo de las posibles complicaciones.
• Se debe clasificar a los pacientes en grupos según su riesgo de complicaciones:

5. Prevención.

Por el momento, no se dispone de una vacuna certificada contra el dengue. Una vacuna efectiva debe ser tetravalente, proporcionando protección contra los cuatro serotipos, porque un anticuerpo del dengue heterotípico preexistente es un factor de riesgo para el dengue grave.

Las medidas preventivas utilizadas:

• Evitar la picadura del mosquito.
• Eliminación de criaderos de larvas por el mismo sector público.
• Comunicación de riesgos a través de medios masivos y promover conductas preventivas por parte de la población.
• Notificación y aislamiento de enfermos.