Ortomixovirus

MIXOVIRUS

A. CARACTERÍSTICAS.

– Virus esféricos y con envuelta lipoproteica cubierta de proyecciones.

– Nucleocápsida flexible en forma de tubo, compuesta por ribonucleo-proteínas con simetría helicoidal. Las proyecciones presentan actividad:

– Neuraminidásica (NA): hidroliza el ac. neuramínico.

– Hemaglutinina (HA): aglutinan GR.

– Glicoproteína de fusión (F), con actividad hemolizante.

– Son muy sensibles al éter, solventes orgánicos y agentes externos.

– Gran afinidad por la mucina (mucoproteína del moco y líquidos orgánicos como el suero sanguíneo), así como los Rc de las células epiteliales y hematies.

B. CLASIFICACIÓN.

	Orthomixovirus	Paramixovirus
Membrana y proyecciones:
HA y NA	Si	Si
Hemolisinas	No	Si
Variabilidad antigénica	Si	No
Nucleocápsida:
Diámetro interior	9 nm	14-18 nm
Genoma segmentado	Si (8)	No
Célula huésped:
Localización de la nucleocápsida	Núcleo	Citoplasma
Inclusiones citoplasmáticas	No	Si
Formación de sincitios	No	Si
Transcripción del arn viral	Núcleo	Citoplasma
Características:
Reordenamiento genético	Alto	Bajo
Tasa de cambio antigénico	Alto	Bajo
Ejemplos	Virus de la gripe humana (genero influenzeae a, b y c)	Paperas, Sarampión, RSV, Moquillo, Parainfluenzeae

ORTOMIXOVIRUS – EL VIRUS DE LA GRIPE O INFLUENZA

Los mayores brotes de la influenza son asociados con los tipos de virus A o B. Las infecciones con el virus B de la influenza son por lo general menos severas que las que son con el tipo A. El virus tipo C se asocial con síntomas menores.

A. CARACTERÍSTICAS GENERALES.

Tienen forma esférica y a veces adopta forma ovoidal o cúbica de hasta 40 nm. Está compuesto por una envoltura cubierta de proyecciones que recubre una nucleocápsida de simetría HELICOIDAL.

– VIRIÓN: esférico, pleomórfico (80-110 nm de diámetro).

– GENOMA: RNA mocatenario de banda negativa, 8 segmentos.

– ENVUELTA: lipídica con HA y NA.

– REPLICACIÓN: transcripción nuclear.

– MADURACIÓN: gemación en membrana plasmática.

– CARACTERÍSTICAS DESTACABLES:

– Reordenamiento genético es frecuente.

– Epidemias en todo el mundo.

1. LA ENVOLTURA PRESENTA DOS CAPAS:

– Externa: naturaleza lipídica, derivada de la membrana citoplasmática.

– Interna: proteína m de bajo Pm que representa el 30 % de las proteínas totales.

Las proyecciones están constituidas por polímero de glicoproteínas. Hay dos tipos que presentan actividad:

a) Hemaglutinina (HA): unas 1000/virión.

– Están constituidos por tres polipeptidos y cada polipeptido se descompone en dos (HA1 y HA2).

– La proteína HA se implica en la fijación y fusión de la membrana en el endosoma de la célula infectada.

– Se fijan a los Rc mucoproteicos de los GR y de las células del epitelio respiratorio, provocando hemaglutinación y fijación a la membrana de las células del epitelio respiratorio.

– Son responsables del fenómeno de hemadsorción de los cultivos.

b) Neuraminidasa (NA): uno 200 / virión.

– Está compuesta por: a) Cabeza: formada por cuatro proteínas con actividad fermentativa que actúa sobre el ac. siálico, principal componente de los Rc celulares. b) Filamento: ensamblado en la cubierta.

– La proteína neuraminidase digiere el ácido siálico (ácido neuramínico) – que poseen la mayoría de las células en sus superficies. Destruye los Rc celulares, produciendo el fenómeno de elución o separación del virus de los GR.

– Interviene en la liberación del virus de las células infectadas, evitando su agregación en la superficie celular, lo que está relacionado con su capacidad infectiva.

2. NUCLEOCÁPSIDA.

Es de simetría HELICOIDAL, en forma de tubo flexible y dividido en 8 segmentos que contienen ARN NEGATIVO asociados a múltiples moléculas de nucleoproteínas (NP), y a una o más moléculas de polimerasa o transcriptasa (P1, P2, P3). El genoma codifica unas 10 proteínas.

La nucleocápsida no presenta carácter infeccioso. Está estructura fragmentada explica su labilidad genética y facilidad con que se producen reagrupaciones genómicas (característica de los virus con genoma segmentado).

B. ESTRUCTURA ANTIGÉNICA Y CLASIFICACIÓN.

1. TIPOS DE ANTÍGENOS.

Presenta dos clases de Ag:

a) Ag profundos, internos o criptoantígenos (proteína M1 y NP): son Ag relativamente estables que presentan especificidades de TIPO usadas para determinar si un virus particular es A, B o C. Inducen la formación de Ac no protectores.

b) Ag superficiales (HA y NA): según su especificidad, pueden dividirse en dos clases de Ag que se usan para vacunas:

– Ag específicos de subtipos.

– Ag específicos de cepa.

Son Ag inestables que pueden dar variaciones antigénicas mayores o menores, las cuales se demuestran por inhibición de la hemaglutinación y actividad neuraminidasa.

La HA es el Ag protector por excelencia y puede inducir Ac neutralizantes. Los Ac contra la NA no neutralizan al virus ni evitan la infección, pero reducen la infecciosidad del virus y su difusión a otras células del epitelio respiratorio, disminuyendo la gravedad y la eliminación del virus al exterior.

2. CLASIFICACIÓN ANTIGÉNICA.

La clasificación se hace dividiendo a los virus por su Ag profundos en tres tipos: A, B y C. Después se subdivide el tipo A en subtipos según los Ags superficiales y estos a su vez por sus Ag específicos de cepa.

Hay 16 subtipos H y 9 subtipos N. Los virus gripales humanos corresponden a:

– 3 subtipos H: H1, H2, H3.

– 2 subtipos N: N1, N2.

Los tipos B y C no tienen subtipos. Los tipos A son los que tienen variaciones antigénicas.

Clasificación de las cepas de influenza:

– Tipo A, B o C/lugar en donde fue aislado/número de aislado/año en que fue aislado

– En el caso de la Influenza A, también: subtipo de HA (H) y de NA (N)

Por ejemplo, las tres cepas para la vacuna 2007/2008 son:

– A/Islas Salomón/3/2006 (H1N1)

– A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)

– B/Malasia/2506/2004

C. VARIACIONES ANTIGÉNICAS.

El virus gripal tipo A presenta una gran tendencia a mutar los Ag, sobre todo HA y NA. Los anticuerpos a la proteína HA son los más importantes para la protección, aunque los anticuerpos para la NA también juegan un papel. Los Ags profundos son más estables.

Tipos de variaciones antigénicas:

1. VARIACIONES MENORES: flujo antigénico

Son debidas a pequeños cambios o mutaciones en el genoma como consecuencia del mecanismo poco preciso de la TRANSCRIPTASA. Son cambios que afectan a una parte muy limitada del genoma que corresponde a HA y NA (afectan a pocos aminoácidos).

Ambas proteínas víricas (HA y NA) sufren flujo antigénico (i.e. acumulación de mutaciones) y acumulan cambios tales que un individuo inmune a la cepa original no es inmune a aquella que sufrió flujo antigénico.

Se producen mutaciones puntuales de forma progresiva y acumulativa en un fenómeno de DESLIZAMIENTO ANTIGÉNICO que condiciona la aparición de variantes antigénicas, y las personas inmunizadas actúan como mecanismo de selección de nuevos mutantes.

Las variantes se seleccionan lentamente a través de numerosos pasos en personas inmunizadas. Se considera que hacen falta dos o tres mutaciones en epítopos de HA. Son causa de BROTES INTRAEPIDÉMICOS esporádicos y epidemias limitadas, cuya intensidad está relacionada con la variación producida. Se puede conseguir por anticipado en el laboratorio para preparar la vacuna.

El tipo B presenta variaciones con menos frecuencia y en el tipo C no se conocen.

2. VARIACIONES MAYORES: Cambio antigénico

Son cambios importantes en el genoma que afectan a un segmento o un gen, lo que supone la aparición de nuevos Ag en HA y NA o en ambos. Este es el fenómeno de SALTO ANTIGÉNICO que se produce periódicamente y bruscamente cada 10-20 años y condiciona la aparición de nuevos subtipos. Aparentemente hay “nuevas” HA y/o NA en las cepas virales circulantes. Hay muy poca inmunidad (particularmente si ambas proteínas cambian, o si hay una nueva HA presente) y se observa una epidemia/pandemia.

Los mecanismos de aparición son:

a) REAGRUPAMIENTO o reordeanamiento de segmentos genómicos entre virus humanos y animales, facilitado por el ARN fragmentado que puede replicarse independientemente. Cuando una célula se infecta por dos virus (no interferencia vírica) del tipo A y diferente composición de Ag, hay transferencia de información para dar lugar a virus nuevos híbridos.

b) Después de una pandemia el virus se mantiene CONGELADO en un reservorio y al cabo de unos años sale de nuevo provocando otra pandemia.

c) El virus puede adquirir infecciosidad para el hombre cuando está en estrecha relación, como el virus de la gripe del cerdo.

Estos cambios provocan la aparición brusca de Ags y la población se comporta como NO INMUNE. Se difunde como una pandemia.

D. REPLICACIÓN.

1. ADHERENCIA, PENETRACIÓN Y PERDIDA DE LA CUBIERTA.

El virus se fija a la superficie celular, a Rc de ac neuramínico (AC. SIÁLICO) por medio de la HA. Después se produce la fusión de la envuelta y membrana celular, y penetra la nucleocapsida.

2. La TRANSCRIPCIÓN viral ocurre en el NÚCLEO.

Se sintetizan dos tipos de ARNm:

a) RNA temprano de banda positiva dentro de la nucleocapsida, por la transcriptasa, que se caracteriza por:

– Necesitar de proteínas víricas.

– Necesita ser poliadenilado y metilado por proteínas celulares (por eso es inhibido por dactinomicina y alfa-amanitina).

– Sintetizan las proteínas que actúan sobre la transcriptasa y la transforman en polimerasa.

El ARN vírico que sirve de molde no sale de la nucleocapsida.

b) RNA tardío que se sintetiza en el núcleo celular por polimerasas no celulares a partir de copias positivas que forman parte de FR, libres en el núcleo.

El primer paso es la replicación del genoma vírico en copias completas de RNA positivo. Estas copias antigenómicas difieren del RNAm en los dos extremos. Estas copias se usan como molde para la síntesis de RNA negativo que sirve para formar nuevos viriones.

3. MADURACIÓN.

La nucleocápsida se forma en el núcleo y sale al citoplasma. En el CITOPLASMA se forman los nuevos viriones por gemación en la superficie apical de la célula. En este proceso hay inserción de HA y NA en la membrana celular y la proteína M se fija a la cara interna de la membrana.

No hay muerte celular normalmente y el 90 % de las viriones no son infectivos, pero pueden causar hemaglutinación e interferir en la replicación de virus nuevos.

E. PATOGENIA.

Producen INFECCIONES RESPIRATORIAS caracterizadas por su gran contagiosidad. El virus llega a la mucosa respiratoria por vía aérea, fomites, manos sucias, secreciones desecadas, etc.. En las vías respiratorias puede:

– Ser eliminado por el moco o sistema mucociliar.

– Ser neutralizada por la IgAs.

– Penetrar en las células epiteliales de la nasofaringe.

El virus se fija a los Rc mucoproteicos, penetra y se replica. Posteriormente difunde por contigüidad y da lugar a un proceso inflamatorio con necrosis del epitelio ciliado del aparato respiratorio superior. A veces afecta a las vías bajas y es menos frecuente la viremia. Como resultado, la eficiencia de la depuración ciliar se reduce, conllevando una función comprometida del elevador del mucus, por tanto, hay una depuración reducida de los agentes infecciosos del tracto respiratorio. La acumulación de fluidos y la carencia de depuración mucociliar en el tracto respiratorio proveen un buen ambiente para el crecimiento bacteriano. Las brechas en el epitelio protector proveen a los patógenos otro sitio de acceso a las células

Los efectos de la infección vírica son:

– Necrosis celular.

– Liberación de productos tóxicos.

– Descamación de la mucosa respiratoria: transmisión del virus.

Es una infección autolimitante y no suele ser mortal, pero hay casos en los que se producen infecciones secundarias por bacterias (neumonias).

F. SÍNTOMAS Y COMPLICACIONES.

1. Influenza no complicada

– Fiebre (38 – 40 grados C)

– Mialgias, cefalea

– Síntomas oculares – fotofobia, lagrimeo, dolor

– Tos seca, descarga nasal

2. Complicaciones pulmonares, secuelas:

– Croup (laringotraqueobronquitis aguda) en niños pequeños – síntomas incluyen tos (como una foca ladrando), respiración dificultosa, estridor (sonido de gorjeo durante la inspiración)

– Neumonía de virus influenza primario

– Infecciones bacterianas secundarias: estas generalmente implican Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae. Las complicaciones usualmente ocurren en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad cardiaca subyacente.

3. Complicaciones no pulmonares de la influenza:

– Miositis – Esto es raro y sucede en niños.

– Complicaciones cardiacas.

– Encefalopatía.

– Síndrome Reye

– Síndrome de Guillain-Barré (polineuritis idiopática aguda)

G. EPIDEMIOLOGÍA.

– Las principales causas de muerte asociadas a influenza son la neumonía bacteriana y el fallo cardiaco.

– El 90% de las muertes son en personas mayores de 65 años de edad. Los niños menores de 2 años tienen igual probabilidad que los pacientes de más de 65 años de ser hospitalizados por influenza.

– Los niños con frecuencia carecen de los anticuerpos para el virus de la influenza dado que no tienen exposición previa. Además, el pequeño diámetro de los componentes del tracto respiratorio en los más jóvenes implica que la inflamación y el edema en estas regiones pueden conllevar un bloqueo del tracto respiratorio, el sistema sinusal o las tubas de Eustaquio. Aunque los niños con factores de riesgo para las complicaciones de la influenza tienen una tasa de casos fatídicos alta, la mayoría de las muertes pediátricas se dan entre los niños sin condiciones de alto riesgo.

– En los ancianos, la influenza es generalmente severa dada la efectividad decreciente del sistema inmune y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica o patología cardiaca crónica.

Hay dos tipos de modelos epidémicos:

• PANDEMIAS: cada subtipo introducido da lugar a una pandemia y desplaza al subtipo anterior
• EPIDEMIAS: por virus similares que aparecen sincrónicamente en diferentes países.

F. MEDIDAS PARA REDUCIR LOS RIESGOS.

• Detener la propagación de la epidemia en población de aves de corral y silvestre, reduciendo la exposición humana al virus
• Vacunación de las personas con alto riesgo de exposición a aves infectadas , reduciendo probables reordenamientos genéticos
• Indumentaria y material adecuados en el personal que participa en la matanza de aves
• Tratamiento con antivirales como medida profiláctica en población expuesta y/o en zona de brote (amantadina, rimantadina, oseltanavir, zanamavir)
• Vigilancia Epidemiológica de virus circulantes en animales y humanos a nivel mundial.