Paramixovirus

Cascada de Adherencia y Penetración Celular

1. Reconocimiento del receptor: La proteína de adherencia (HN, H o G) se une a su receptor específico en la membrana apical de la célula diana.

2. Activación de la proteína F: La interacción de la proteína de adherencia con el receptor induce un cambio conformacional que se transmite a la proteína de fusión (F).

3. Inserción del péptido de fusión: La subunidad F1 proyecta su péptido de fusión hidrofóbico, insertándolo en la bicapa lipídica de la célula huésped.

4. Fusión de membranas: La proteína F se pliega sobre sí misma formando una estructura en horquilla de seis hélices (6-HB), acercando ambas membranas hasta su fusión completa a pH neutro. Este mecanismo independiente de endosomas permite la liberación directa de la nucleocápsida en el citoplasma.

Ruta de Transcripción y Replicación del ARN

1. Transcripción primaria: Al liberarse en el citoplasma, el complejo polimerasa (L-P) inicia la transcripción desde el promotor situado en el extremo 3′ del genoma de polaridad negativa.

2. Mecanismo de inicio-parada (Start-Stop): La polimerasa transcribe genes individuales de forma secuencial. Al final de cada gen, poliadenila el ARNm mensajero, se detiene y reinicia la transcripción en el gen siguiente.

3. Gradiente de transcripción: Debido a que la polimerasa ocasionalmente se disocia en las uniones intergénicas, se genera un gradiente transcripcional donde los genes más cercanos al extremo 3′ (como la nucleoproteína N) se transcriben en mucha mayor cantidad que los genes del extremo 5′ (como la polimerasa L).

4. Replicación del genoma: Tras la acumulación suficiente de proteína N recién sintetizada, la polimerasa cambia su modo de transcripción a replicación. Ignora las señales de parada intergénicas y sintetiza un antigenoma completo de polaridad positiva (ARN+), el cual sirve inmediatamente como molde para la síntesis de nuevos genomas virales de polaridad negativa (ARN-).

Ensamblaje y Gemación

1. Tráfico de glicoproteínas: Las proteínas F y HN/H/G se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso, se glicosilan en el aparato de Golgi y se transportan a microdominios lipídicos (balsas lipídicas o lipid rafts) en la membrana plasmática.

2. Reclutamiento: La proteína M se asocia a las colas citoplasmáticas de las glicoproteínas y recluta a las nucleocápsidas recién formadas en el citoplasma.

3. Gemación: La membrana celular se evagina, envolviendo la nucleocápsida y liberando el virión maduro. La expresión de la proteína F activa en la superficie celular permite la fusión con células adyacentes no infectadas, generando sincitios patognomónicos.

Clasificación Taxonómica Actualizada (ICTV)

La taxonomía moderna divide a estos agentes en dos familias principales dentro del orden Mononegavirales:

• Familia Paramyxoviridae:

  • Subfamilia Orthoparamyxovirinae:

    • Género Morbillivirus: Virus del sarampión.

    • Género Respirovirus: Virus de la parainfluenza humana tipos 1 y 3.

    • Género Henipavirus: Virus Nipah y Virus Hendra (zoonosis emergentes de alta letalidad).

  • Subfamilia Rubulavirinae:

    • Género Orthorubulavirus: Virus de la parotiditis, Virus de la parainfluenza humana tipos 2 y 4.

• Familia Pneumoviridae:

  • Género Orthopneumovirus: Virus sincitial respiratorio humano (VRS).

  • Género Metapneumovirus: Metapneumovirus humano (hMPV).

Patogenia, Inmunología y Correlato Clínico por Géneros

Virus del Sarampión (Morbillivirus)

El sarampión es una enfermedad sistémica altamente contagiosa transmitida por aerosoles respiratorios. Su patogenia está íntimamente ligada a la distribución de sus receptores celulares.

• Receptores Celulares:

  • CD150 (SLAM – Signaling Lymphocytic Activation Molecule): Expresado en linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. La infección de estas células explica la profunda linfopenia y la inmunosupresión transitoria (amnesia inmunológica) que predispone a infecciones secundarias bacterianas.

  • Nectina-4: Proteína de adhesión celular expresada en la membrana basolateral de las células epiteliales respiratorias. Permite la salida del virus hacia la luz respiratoria para su transmisión.

  • CD46: Proteína reguladora del complemento, utilizada exclusivamente por las cepas vacunales atenuadas.

• Histopatología: Formación de células gigantes multinucleadas en tejidos linfoides, conocidas como células de Warthin-Finkeldey, patognomónicas de la fase prodrómica.

• Correlato Clínico:

  • Fase prodrómica: Fiebre alta, tos, coriza y conjuntivitis. Aparición de las manchas de Koplik (enantema patognomónico en la mucosa yugal, descrito como granos de sal sobre fondo eritematoso).

  • Fase exantemática: Exantema maculopapular cefalocaudal. Este exantema no es un efecto citopático directo del virus, sino una reacción de hipersensibilidad mediada por linfocitos T citotóxicos (CD8+) que atacan a las células endoteliales infectadas en los capilares dérmicos.

• Complicaciones Neurológicas:

  • Encefalitis postinfecciosa: Ocurre en 1 de cada 1000 casos, mediada por autoinmunidad.

  • Panencefalitis Esclerosante Subaguda (PEES): Complicación tardía y fatal (1-10 años post-infección) causada por variantes virales defectuosas que portan mutaciones en el gen de la proteína M, impidiendo la gemación viral y favoreciendo la propagación intracelular estricta en el tejido neuronal.

Virus de la Parotiditis (Orthorubulavirus)

Agente causal de las paperas, caracterizado por su marcado tropismo glandular y neurotrópico. Existe un único serotipo, lo que garantiza la eficacia de la vacuna viva atenuada.

• Receptores Celulares: Residuos de ácido siálico unidos mediante enlaces alfa-2,3 a glicoproteínas de superficie.

• Patogenia: Tras la replicación inicial en el epitelio respiratorio superior, el virus infecta los ganglios linfáticos locales, provocando una viremia primaria que disemina el patógeno a glándulas salivales, testículos, ovarios, páncreas y sistema nervioso central.

• Correlato Clínico:

  • Parotiditis: Inflamación dolorosa, bilateral o unilateral, de las glándulas parótidas.

  • Orquitis y Epididimitis: Ocurre en el 20-30% de los varones post-puberales infectados. La inflamación severa dentro de la túnica albugínea inelástica puede causar atrofia testicular por isquemia, aunque la esterilidad absoluta es rara.

  • Meningitis aséptica: Complicación neurológica más frecuente, a menudo asintomática.

  • Sordera neurosensorial: Generalmente unilateral, por afectación directa del nervio vestibulococlear.

Virus de la Parainfluenza (Respirovirus y Orthorubulavirus)

Patógenos ubicuos responsables de una morbilidad respiratoria significativa en la infancia.

• Receptores Celulares: Ácido siálico celular.

• Patogenia: A diferencia del sarampión y la parotiditis, los virus de la parainfluenza rara vez causan viremia. La infección se limita al epitelio ciliado del tracto respiratorio, induciendo inflamación local, hipersecreción de moco y edema de la submucosa.

• Correlato Clínico:

  • Croup (Laringotraqueobronquitis aguda): Principalmente causado por los serotipos 1 y 2. Se caracteriza por inflamación subglótica que produce estridor inspiratorio, ronquera y una tos perruna característica («tos de foca»).

  • Bronquiolitis y Neumonía: Principalmente asociadas al serotipo 3 en lactantes menores de 6 meses.

• Inmunidad: La respuesta de IgA secretora es de corta duración, lo que explica las reinfecciones frecuentes a lo largo de la vida, aunque los episodios posteriores suelen ser más leves (resfriado común).

Virus Sincitial Respiratorio (Orthopneumovirus)

El VRS es el agente etiológico más importante de infección del tracto respiratorio inferior en lactantes y niños pequeños en todo el mundo.

• Receptores Celulares: La proteína G se une a glicosaminoglicanos (heparán sulfato) y al receptor de quimiocinas CX3CR1 en células epiteliales ciliadas. La proteína F interactúa con la nucleolina celular y el receptor tipo Toll 4 (TLR4), desencadenando cascadas proinflamatorias.

• Patogenia e Inmunología:

  • La infección induce necrosis del epitelio bronquiolar, pérdida de cilios y formación masiva de sincitios.

  • El daño tisular no es puramente citopático; existe un fuerte componente inmunopatológico. El VRS induce un desequilibrio hacia una respuesta de linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2), promoviendo la liberación de interleucinas (IL-4, IL-5, IL-13) que reclutan eosinófilos, inducen broncoconstricción e hipersecreción de mucina.

  • Los detritus celulares, la fibrina y el moco denso obstruyen los bronquiolos terminales (vías aéreas de pequeño calibre), provocando atrapamiento aéreo, atelectasias e hipoxemia.

• Correlato Clínico:

  • Bronquiolitis aguda: Taquipnea, tiraje intercostal, sibilancias espiratorias, cianosis y dificultad para la alimentación.

  • Poblaciones de alto riesgo: Lactantes prematuros (especialmente menores de 35 semanas de gestación), pacientes con displasia broncopulmonar, cardiopatías congénitas cianóticas e inmunodeficiencias. En estos grupos, se utiliza profilaxis pasiva con anticuerpos monoclonales (Palivizumab, Nirsevimab) dirigidos contra la proteína F.

Virus Nipah y Hendra (Henipavirus)

A diferencia de los paramixovirus clásicos, estos agentes son zoonosis emergentes de extrema gravedad.

• Receptores Celulares: Efrina-B2 y Efrina-B3, receptores altamente conservados en mamíferos y expresados abundantemente en células endoteliales y neuronas.

• Patogenia y Epidemiología: El reservorio natural son los murciélagos frugívoros del género Pteropus. La infección en humanos (a menudo a través de huéspedes intermediarios como cerdos o caballos) causa una vasculitis sistémica severa debido a la infección endotelial directa.

• Correlato Clínico: Encefalitis aguda fulminante y síndrome respiratorio agudo severo, con tasas de letalidad que oscilan entre el 40% y el 75%.

Resumen Histofisiológico y Molecular

Preguntas Frecuentes Técnicas (FAQ)

¿Por qué el virus del sarampión induce una inmunosupresión tan profunda y prolongada?

El virus del sarampión utiliza el receptor CD150 (SLAM), el cual se expresa constitutivamente en linfocitos T y B de memoria. La infección directa y posterior lisis de estas poblaciones celulares provoca una «amnesia inmunológica», eliminando los anticuerpos preexistentes contra otros patógenos y dejando al paciente vulnerable a infecciones secundarias bacterianas durante meses o años.

¿Cuál es el mecanismo molecular de la formación de sincitios en estas infecciones?

La formación de sincitios está mediada por la proteína de fusión (F) viral expresada en la membrana de la célula infectada. Al ser escindida por proteasas del huésped (F0 a F1/F2), la proteína F adopta una conformación activa a pH neutro que le permite insertar su péptido de fusión en las membranas de las células adyacentes sanas, fusionándolas en una única célula gigante multinucleada.

¿Por qué las infecciones por el Virus Sincitial Respiratorio (VRS) no generan inmunidad duradera?

El VRS emplea múltiples mecanismos de evasión, incluyendo la expresión de proteínas no estructurales (NS1 y NS2) que degradan STAT2 y bloquean la señalización del interferón. Además, la proteína G secretada actúa como un señuelo antigénico y altera la respuesta inmune hacia un perfil Th2 ineficaz para la memoria a largo plazo, permitiendo reinfecciones frecuentes a lo largo de la vida.

¿Qué diferencia patogénica fundamental existe entre el virus de la parainfluenza y el virus de la parotiditis si ambos poseen proteína HN?

Aunque ambos utilizan receptores de ácido siálico, el virus de la parainfluenza restringe su replicación al epitelio respiratorio apical, causando patología local (croup). Por el contrario, el virus de la parotiditis tiene la capacidad de cruzar la barrera epitelial, acceder al tejido linfoide regional y generar una viremia sistémica que le permite colonizar órganos distantes como las glándulas salivales, los testículos y el sistema nervioso central.