Virus de la hepatitis B (VHB)

A. AGENTE ETIOLÓGICO.

1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL VHB.

– El VHB es la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica.

– Pertenece a la Familia HEPADNOVIRIDAE ( Hepatic DNA viruses). La familia esta constituida por numerosos virus que infectan al hombre y animales inferiores; causan hepatitis aguda y crónica, que a menudo progresa a estado portador y a carcinoma hepático.

– Infecta a humanos y a chimpancés pero también hay miembros de esta familia de virus que afectan a otros mamíferos y a aves.

– El VHB es extraordinariamente estable a solventes orgánicos. También es resistente a temperatura y a pH.

2. GENOTIPO DEL VHB

La clasificación de VHB en diferentes genotipos se basa en la comparación de genomas completos. El genotipo de HBV se define como una secuencia o grupo de secuencias que divergen en más de un 8%. Actualmente existen al
menos 8 genotipos (A-H), con una distribución geográfica característica. El VHB también se puede clasificar en 24 subgenotipos (con diferencias del 4-8%) con propiedades virológicas y epidemiológicas características.

– Los genotipos B y C del VHB son comunes en Asia

– Los genotipos A y D son más frecuentes en Europa.

– Los genotipos F y H se encuentran en Centro y Sudamérica.

– En los Estados Unidos vemos los genotipos A, B, C y D.

Cada vez se dispone de mayores evidencias que el genotipo de HBV podría tener implicancias clínicas y en la respuesta al tratamiento. Los pacientes con genotipos A o B del VHB tienen más posibilidades de responder mejor a algunos tratamientos que los pacientes con genotipos C o D. La cirrosis y el hepatocarcinoma son más frecuentes en pacientes con HBV genotipo C que en aquellos con genotipo B.

3. ESTRUCTURA DEL VHB.

– VIRIÓN: es una partícula esférica (partícula DANE) formado por una doble envoltura lipídica que rodea a una cápsida de simetría ICOSAÉDRICA. Tiene un diámetro de aproximadamente 40nm.

– GENOMA: el genoma es de DNA CIRCULAR BICATENARIO y tiene la peculiaridad de que no se conforma una doble hebra completa. El extremo de una de las hebras está asociado con la ADN polimerasa viral. El genoma contiene entre 3020-3320 (la hebra de longitud máxima) y 1700-2800 nucleótidos de longitud (la hebra de longitud mínima).

– El genoma se mantiene de forma circular a pesar de no estar cerrado covalentemente (ADNrc) debido a una pequeña región cohesiva que solapa la región situada entre los extremos 5’ de ambas cadenas.

–  El genoma viral codifica para cuatro marcos de lectura (ORF: open reading frames) superpuestos (ORF: S, preC/C, P, y X).

– Hay 4 genes que codifican para 4 PROTEÍNAS principales:

– C: codifica para la proteína del núcleo (core) que origina el HBcAg, y la proteína del pre-core que tras procesarse produce el antígeno HBeAg.

– P: Codifica para la ADN polimerasa.

– S: Codifica para el antígeno de superficie (HBsAg).

– X: Codifica una proteína reguladora que es un activador -trans- de la expresión genética viral y celular.

– CUBIERTA lipídica derivada de la célula huésped. Embebida en la membrana de bichada lipídica está el antígeno de superficie (HBsAg).

4. REPLICACIÓN.

– EL VHB es uno de los pocos virus conocidos, con excepción del retrovirus, que utiliza la transcripción inversa como parte de su proceso de replicación.

– El VHB se une a un receptor en la superficie de la célula, entrando a través de endocitosis.

– El ADN del genoma viral es transferido al NÚCLEO de la célula huésped.

– La hebra del ADN que es parcialmente bicatenaria se convierte en doble hélice y se une formando un ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA) que permanece en el hepatocito durante toda la vida de la célula y sirve
como molde para la síntesis de los diferentes ARN virales por acción de la polimerasa II del ARN de la célula. Este ARN sirve como ARNm y como ARN (pre)genómica (ARNpg) que puede dar origen a ADN genómico viral por retrotranscripción.

– La polimerasa media la retrotranscripción, primero a ADN de polaridad negativa y posteriormente sintetiza la hebra de polaridad positiva. Posteriormente, la forma circular del ADN se completa a través de una serie de pasos complejos
que implican la transferencia de cadenas. Después, la nucleocápside interactúa con las proteínas de envoltura en el retículo endoplasmático para ensamblar los viriones maduros que luego serán secretados al medio extracelular.

– La liberación total vírica en la periferia (sangre) es aproximadamente de 10¹¹ viriones por día, y la vida media de las células infectadas por HBV es de 10-100 días.

– Se infectan (y producen virus) entre un 5-40% de hepatocitos (el hígado contiene cerca de 2 x 10¹¹ hepatocitos). Alrededor de 1-10% de las células infectadas son destruidas cada día, lo que indica que el cuerpo tiene que fabricar 10⁹ hepatocitos cada día, para mantener un equilibrio con la destrucción que existe.

5. PARTÍCULAS VHB

El VHB produce varias partículas diferentes relacionadas con el virión:

– Partículas de Dane: esferas de 42-47 nm, infecciosas y contienen el núcleo viral y ácidos nucleicos virales.

– Esferas de 20 nm y contienen solamente HBsAg y algunos lípidos derivados de la célula huésped.

– Filamentos de 20 nm y contienen solamente HBsAg y algunos lípidos derivados de la célula huésped.

Todas estas partículas tienen un antígeno común: HBsAg pero las esferas pequeñas y los filamentos no son infecciosos, aunque si son altamente inmunogénicos, actuando como señuelos durante la infección viral, absorbiendo los anticuerpos neutralizantes y evitando su acción sobre el antígeno HB (HBsAg).

B. PATOLOGÍA.

1. IMUNOPATOLGIA.

El ciclo de replicación de VHB no es directamente citopático para las células, a pesar de que se postulan algunas diferencias según el genotipo. Actualmente se sostiene que la respuesta inmune del hospedador a los antígenos virales
expresados en los hepatocitos infectados son los principales determinantes del daño hepático. Pacientes con defectos inmunes exhiben daño hepático leve aunque también tienen elevadas tasas de progresión a cronicidad. Distintos estudios clínicos muestran que en la hepatitis B aguda y autolimitada tienen una fuerte respuesta inmune celular T a muchos antígenos mediada por linfocitos T CD4+ (LT-CD4+) y T CD8+ (LT-CD8+). Sin embargo, en los portadores crónicos de VHB, la respuesta T específica anti VHB está mayormente atenuada. La respuesta humoral es vigorosa en ambas situaciones. Este patrón sugiere que la respuesta celular T, en especial la T citotóxica, juega un rol importante en la limitación de la infección.

Otras células involucradas en este sentido son las NK y NKT, las cuales son la fuente principal de de citoquinas antivirales a nivel intrahepático (TNF-a, IFN-a/b, IFN-g). Estas células son reclutadas en el hígado por quimiocinas
secretadas por hepatocitos infectados y, una vez allí, reclutarán otras células del sistema inmune. Las células NK son esenciales para el proceso de maduración de las células dendríticas, requeridas para la estimulación de las
células T.

2. CLÍNICA.

– La mayoría de los recién nacidos y alrededor del 50% de los niños que resultan infectados con hepatitis B desarrollan hepatitis crónica.

– Menos del 5% de los adultos infectados con VHB desarrollan infección crónica.

– Menos del 1% cursan con hepatitis fulminante por mecanismo autoinmune.

– 10% se cronifica y puede evolucionar a cirrosis y cáncer hepático.

– Provoca una enfermedad infecciosa crónica del hígado caracterizada por necrosis hepatocelular e inflamación, que puede acabar en cirrosis hepática, cáncer de hígado, insuficiencia hepática e inclusive la muerte.

– El VHB es responsable del 80% de los hepatocarcinomas primarios.

3. SÍNTOMAS.

Muchas personas que tienen hepatitis B crónica tienen pocos o ningún síntoma, pero pueden transmitir el virus a otras personas. Los síntomas pueden no aparecer hasta 6 meses después del momento de la infección.

Los síntomas iniciales pueden abarcar:

– Inapetencia

– Fatiga

– Febrícula

– Dolores musculares y articulares

– Náuseas y vómitos

– Piel amarilla y orina turbia debido a la ictericia

Con el tiempo, algunas personas pueden desarrollar síntomas de daño hepático crónico y cirrosis del hígado.

4. HEPATITIS B CRÓNICA: HISTORIA NATURAL.

No todos los pacientes pasan por todas las fases. La evolución va a depender del virus y el huésped (inmunidad, edad,etc)

FASE 1: Tolerancia inmune al VHB HBeAg, DNA alto, transas normales sin inflamación en la biopsia. Típico de niños y adolescentes que se infectaron pronto. Raro en infecciones en adultos. Progresión a cirrosis es poco frecuente.

FASE 2: Aclaramiento del virus. HBeAg, DNA alto, ALT alto por lisis de hepatocitos, inflamación hepática. Hay “flares” de transaminasas relacionados con seroconversión del Age, ?Dna sin llegar a seroconvertir . Puede haber descompensaciones clínicas durante estos “flares”. Evolución a cirrosis o hepatocarcinoma. Relacionado con transaminas altas y duración de esta etapa.

FASE 3: Portador. HBeAg neg. DNA bajo o indetectable. ALT normal. Puede persistir siempre así en cuyo caso el pronóstico es bueno. No suele haber cirrosis excepto si la fase anterior ha durado mucho tiempo. Pueden reactivarse a HBeAg+ o neg espontáneamente o en periodos de ID.

FASE 4: Reactivación HbeAg neg, con HBeAc pos. HBV DNA alto y ALT alto. Puede venir directo desde la fase 2 o desde la 3.

5. MEDIDAS GENERALES.

– Los pacientes con hepatitis B crónica deben recibir la vacuna contra la hepatitis A si no son inmunes.

– Se recomienda evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que no sean claramente necesarios.

– El sobrepeso y la obesidad pueden ser factores que contribuyan a dañar el hígado causando hígado graso.

– En los pacientes con cirrosis habitualmente se recomienda una ecografía abdominal y medir niveles de alfafetoproteína cada 6 meses.

– El trasplante hepático es una opción para algunos pacientes con cirrosis descompensada.

C. INMUNOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO.

Los anticuerpos y antígenos del VHB se detectan por ELISA o Western-blot.

El DNA viral se detecta por PCR.

1. ANTIGENOS VÍRICOS.

a) Envoltura o HBsAg (Ag de superficie):

– Es el primer marcador en aparecer. Es un Ag precoz y señal evidente de infección que desaparece o no según la evolución del cuadro.

– Aparece en el citoplasma de los hepatocitos y pasa al suero en las tres formas descritas anteriormente.

– Está formado por proteínas, fosfolípidos e H de C. Las proteínas de la superficie son Rc de la albúmina (mecanismo de entrada del virus en el hepatocito).

– Aparece a las 3-6 semanas y alcanza su máximo en la fase aguda o clínica. Desaparece en las ultimas semanas de la fase clínica.

b) Ag del core o de la capsida (HBcAg):

– Indica replicación activa.

– Aparece en el núcleo de los hepatocitos.

– No se cuenta con una prueba para su empleo sistemático.

c) ADN polimerasa: la ADN polimerasa puede estar en el hepatocito y en el plasma e indica replicación activa del virus.

d) ADN viral: indica alta replicación viral, en la que se considera al individuo infectivo.

e) HBeAg:

– Ag no particulado que está dentro de la nucleocapsida.

– Es un Ag soluble que se relaciona con la replicación del virus, con títulos elevados de este virus en suero, y con la infecciosidad del mismo.

– Indica replicación activa, en la que se considera al individuo infectivo (MARCADOR DE INFECTIVIDAD).

– Aparece en período asintomático o en fase aguda.

– Es un indice de replicación activa, de transmisión horizontal y vertical.

– Esta al comienzo de la infección aguda y su persistencia indica riesgo de hepatitis crónica o cirrosis.

– La persistencia del AgHBe y/o DNA poli vírica indica cronificación.

2. ANTICUERPOS.

Los tres anticuerpos fundamentales son:

a) Ac Anti-HBs (Anticuerpos frente al antígeno de superficie del virus B): Ac contra el Ag de superficie. Indica infección del virus tardía e inmunidad contra el mismo (Ac protector). Es el último marcador que aparece.

b) Ac Anti-HBe (Anticuerpos frente al antígeno e del virus B): Ac contra el HBeAg. Sugiere bajo número de virus en sangre y buen pronostico, resolución y no contagiosidad. Alcanza el máximo en la fase de convalecencia.

c) Ac Anti-HBc (Anticuerpos frente a las proteínas del core): Ac contra el HBcAg e indica infección por VHB en algún momento:

– IgM: infección reciente.

– IgG: infección tardía.

Marcadores del VHB en hepatitis B crónica	Marcadores del VHB en portador crónico de hepatitis B

3. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

3.1. DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO.

PRUEBA	RESULTADO	INTERPRETACIÓN	RECOMENDACIÓN
HBsAg HBsAb HBcAb	Negativo (-) Negativo (-) Negativo (-)	NO ES INMUNE: no está infectado, pero aún corre el riesgo de posibles infecciones futuras. Requiere la vacuna.	Obtener la vacuna
HBsAg HBsAb HBcAb	Negativo (-) Positivo (+) Negativo o positivo (-/+)	INMUNE: ha sido vacunado o se ha recuperado de una infección previa. No puede infectar a otros.	No requiere la vacuna.
HBsAg HBsAb HBcAb	Positivo (+) Negativo (-) Negativo o positivo (-/+)	Infección AGUDA o infección CRÓNICA: El virus de la hepatitis B está presente y se puede contagiar a otros.	Buscar un doctor experto para realizar evaluaciones adicionales.
HBsAg HBsAb HBcAb	Negativo (-) Negativo (-) Positivo (+)	NO ESTÁ CLARO: Varias interpretaciones son posibles. Se deben repetir las tres pruebas.	Buscar un doctor experto para realizar evaluaciones adicionales.

3.2. OTRAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

– Alanina aminotransferasa (ALT): Esta es una enzima que las células hepáticas descargan en el torrente sanguíneo cuando el hígado se lesiona. Un nivel de ALT superior a lo normal puede indicar daño hepático. Los niveles de ALT se incluyen en los estudios rutinarios que se le hacen a los pacientes con hepatitis B crónica; esta prueba también puede ser útil para decidir si el paciente se beneficiaría de la terapia o para evaluar la eficacia del tratamiento actual.

– Bilirrubina: La bilirrubina es un producto de degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos que es eliminada por el hígado. Su elevación indica una falla más importante de la capacidad excretora hepática y se manifiesta como ictericia.

– Albúmina: La albúmina es la principal proteína del plasma y es producida en el hígado. Su disminución habitualmente indica un daño importante del hígado.

– Biopsia de hígado: Consiste en la extracción de un pedacito de tejido del hígado por medio de una aguja especial. El tejido se examina con el microscopio para ver si hay inflamación o lesión del hígado.

– Prueba de ADN de la hepatitis B: Detecta la presencia del ADN del VHB en el torrente sanguíneo.

– Carga viral: La cuantificación del DNA viral es una excelente forma de monitorizar el grado de replicación viral. Se usa frecuentemente para monitorizar la respuesta a terapia.

D. EPIDEMIOLOGÍA.

No hay una incidencia especial por edades pero varía según zonas: a menor desarrollo y clima más cálido, mayor porcentaje de enfermos y portadores.

A nivel mundial hay unos 300 millones de infectados, de los que 200 millones son asintomáticos. Se estima que el número de infecciones anuales a nivel mundial es de 2 millones; el 75-90 % son asintomáticos y un alto porcentaje no se declara.

En España hay unos 12.000 casos/año y la prevalencia es del 1%.

La fuente de transmisión es el hombre enfermo y portador. El virus se encuentra en sangre y se elimina por orina, bilis, saliva, sudor lágrimas, leche materna y semen. Es un virus muy infeccioso, versatil, y resistente.

Los mecanismos de transmisión son:

– Parenteral a través de la sangre y derivados (predominante).

– Tatuajes, perforaciones o “piercing” realizadas con material no desechable.

– Transmisión por contacto.

– Transmisión vertical al feto por parte de una madre VHB+.

– Transmisión sexual: hay virus en el semen y secreción vaginal.

– Transmisión vertical al feto, durante el embarazo, o al neonato durante la lactancia (predomina en paises subdesarrollados).

E. PROFILAXIS.

1. VACUNA.

– La vacuna está formada por AgHBs y proporciona un 99% de protección.

– Todos los niños deben recibir su primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B al nacer y completar la serie de tres dosis a la edad de 6 meses. Los niños menores de 19 meses que no hayan sido vacunados deben recibir dosis «de recuperación».

– Las personas que están en alto riesgo, incluyendo los trabajadores de la salud y aquellos que conviven con alguien con hepatitis B, deben hacerse aplicar la vacuna contra la hepatitis B.

2. GAMMA-GLOBULINAS antihepatitis B.

– Se usa para pacientes con hepatitis instauradas o personas que han estado en contacto con el virus.

– Se obtienen a partir de personas que han estado en contacto con el virus.

F. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS B

– Las decisiones de tratamiento son individualizadas y evaluadas por un médico con experiencia en el manejo de esta enfermedad (gastroenterólogo o hepatólogo).

– El objetivo del tratamiento es mantener controlada la replicación del virus para evitar el daño progresivo del hígado.

– Existen al menos 3 opciones de tratamiento para la hepatitis B crónica de primera línea:

a) Interferón alfa pegilado (peg-IFN-alfa): el IFN-alfa es una sustancia producida por las células inmunes del organismo frente a infecciones virales. Este medicamento se usa en inyecciones subcutáneas (bajo la piel). Se utiliza una formulación de interferón pegilado o peginterferón que permite su administración una vez por semana. La duración del tratamiento es de entre 4 y 12 meses y puede tener bastantes efectos adversos, pero tiene la ventaja de que cuando se logra una respuesta, ésta habitualmente es sostenida en el tiempo.

b) Entecavir: Es un análogo de nucleósido con una potente actividad antiviral y bajo desarrollo de resistencia. Debido a que se ha demostrado que tiene actividad contra el virus HIV, no debe usarse en personas co-infectadas con HIV si no están con terapia antiretroviral (ver co-infección hepatitis B-HIV).

c) Tenofovir: Es un análogo de nucleótido que se desarrolló inicialmente como un tratamiento contra el virus HIV. Al igual que el entecavir, es una droga de alta potencia y bajo potencial de desarrollo de resistencia. Es muy bien tolerado.

También se pueden utilizar otros antivirales análogos de nucleósidos utilizados en la infección VIH: lamivudina, adefovir, emtricitabina, telbivudina.