Virus de la Rabia

3.1. Entrada Celular y Receptores

Tras la inoculación (generalmente por mordedura), el virus puede replicarse transitoriamente en los miocitos locales o acceder directamente a las terminaciones nerviosas periféricas en la unión neuromuscular. La proteína G se une a receptores específicos de alta afinidad:

• Receptor Nicotínico de Acetilcolina (nAChR): Concentrado en la placa motora postsináptica, concentra el virus en la unión neuromuscular.

• Molécula de Adhesión Celular Neural (NCAM / CD56): Facilita la entrada en las neuronas motoras.

• Receptor de Neurotrofinas p75 (p75NTR): Media la internalización en neuronas sensoriales y motoras.

El virus ingresa mediante endocitosis mediada por clatrina. La acidificación del endosoma temprano induce un cambio conformacional en la proteína G, provocando la fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal y liberando la ribonucleoproteína (RNP) al citoplasma.

3.2. Transporte Axonal Retrógrado

A diferencia de la mayoría de los virus que se replican cerca del sitio de entrada, la RNP de la rabia (o el virión intacto en vesículas endosomales) secuestra los motores moleculares de dineína del citoesqueleto neuronal. Esto permite un transporte axonal retrógrado rápido (a una velocidad de 8 a 20 milímetros por día) desde la periferia hasta el cuerpo celular (soma) de la neurona en el ganglio de la raíz dorsal o la médula espinal, y posteriormente hacia el encéfalo.

3.3. Transcripción y Replicación (Mecanismo Stop-Start)

Una vez en el soma neuronal, el complejo polimerasa (L+P) inicia la transcripción primaria.

• La polimerasa se une al promotor en el extremo 3′ y transcribe los genes secuencialmente (N -> P -> M -> G -> L).

• Entre cada gen, la polimerasa se detiene, poliadenila el ARNm, lo libera y reinicia la transcripción del siguiente gen. Este mecanismo genera un gradiente transcripcional donde las proteínas del extremo 3′ (N) se sintetizan en mayor abundancia que las del extremo 5′ (L).

• Al acumularse suficiente proteína N, la polimerasa cambia al modo de replicación, ignorando las señales de parada y sintetizando un antigenoma completo de polaridad positiva (+ARN), que sirve de molde para generar nuevos genomas negativos (-ARN).

3.4. Ensamblaje y Diseminación Centrífuga

Las nuevas RNP se ensamblan en el citoplasma, formando inclusiones eosinofílicas características denominadas Cuerpos de Negri (auténticas fábricas virales). La proteína M dirige las RNP hacia la membrana plasmática, donde interactúan con la proteína G para gemar.

Tras replicarse masivamente en el sistema límbico, hipocampo y tronco encefálico, el virus inicia una diseminación centrífuga a través de los nervios eferentes autonómicos hacia múltiples órganos, concentrándose especialmente en las células acinares de las glándulas salivales, garantizando su transmisión a un nuevo huésped.

4. Inmunopatogenia y Evasión Inmune

El éxito patogénico del virus de la rabia radica en su capacidad para invadir el SNC sin desencadenar una respuesta inmune destructiva temprana que aniquilaría a la neurona huésped antes de que el virus pudiera transmitirse.

• Antagonismo del Interferón: La proteína P viral se une a los factores de transcripción STAT1 y STAT2, impidiendo su translocación al núcleo. Esto bloquea la expresión de genes estimulados por interferón (ISG), paralizando la respuesta antiviral innata de la neurona infectada.

• Preservación Neuronal: Paradójicamente, el virus de la rabia es altamente neurotrópico pero poco citopático. Evita inducir la apoptosis neuronal temprana, manteniendo viva a la célula huésped para asegurar la producción viral continua y el transporte a lo largo de las redes neuronales.

• Inmunosupresión Local (Privilegio Inmunológico): El virus mantiene intacta la barrera hematoencefálica (BHE) durante la mayor parte de la infección, impidiendo la entrada de anticuerpos y células inmunitarias. Además, induce la expresión del ligando de Fas (FasL) en el tejido nervioso, lo que provoca la apoptosis de los linfocitos T invasores que expresan el receptor Fas (CD95), creando un «anillo de fuego» inmunosupresor alrededor del SNC infectado.

5. Correlato Clínico y Epidemiología

El periodo de incubación es extraordinariamente variable (desde 1 semana hasta más de 1 año, con un promedio de 1 a 3 meses), dependiendo de la carga viral inoculada, la inervación del sitio de la mordedura y la distancia anatómica hasta el SNC (mordeduras en cara y cuello tienen incubaciones más cortas).

La enfermedad progresa en fases clínicas bien definidas:

1. Fase Prodrómica: Fiebre, malestar general y un síntoma neuropático patognomónico: parestesia, dolor o prurito intenso en el sitio de la herida cicatrizada (debido a la replicación viral en el ganglio de la raíz dorsal).

2. Fase Neurológica Aguda: Se presenta en dos formas clínicas:

   • Rabia Furiosa (Encefalítica) (80% de los casos): Caracterizada por hiperexcitabilidad, agitación, disfunción autonómica severa (hipersalivación, sudoración) y espasmos faríngeos dolorosos al intentar tragar líquidos (hidrofobia) o al sentir corrientes de aire (aerofobia). Estos espasmos son reflejos exagerados del tronco encefálico diseñados evolutivamente para evitar la deglución de la saliva cargada de virus, maximizando la transmisión por mordedura.

   • Rabia Paralítica (Muda) (20% de los casos): Predomina la debilidad muscular progresiva, parálisis flácida ascendente (similar al Síndrome de Guillain-Barré) y arreflexia, culminando en parálisis respiratoria.

3. Coma y Muerte: Invariablemente, ambas formas progresan al coma y a la muerte por colapso cardiorrespiratorio en un plazo de 7 a 14 días tras el inicio de los síntomas.

6. Diagnóstico Molecular y Profilaxis Postexposición (PEP)

El diagnóstico ante mortem en humanos es complejo y requiere múltiples muestras (saliva, líquido cefalorraquídeo, suero y biopsia de piel de la nuca para teñir los folículos pilosos inervados). Se utiliza la Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-PCR) y la detección de anticuerpos. El diagnóstico post mortem de referencia en animales es la prueba de Anticuerpos Fluorescentes Directos (DFA) en tejido cerebral (tronco encefálico, cerebelo, hipocampo) para detectar antígenos de la nucleoproteína viral.

6.1. Profilaxis Postexposición (PEP)

Dado que la rabia es 100% letal una vez iniciados los síntomas, la PEP es una urgencia médica absoluta. Aprovecha el largo periodo de incubación para generar inmunidad antes de que el virus alcance el SNC. El protocolo estándar de la OMS incluye:

1. Lavado exhaustivo de la herida: Con agua, jabón y povidona yodada durante al menos 15 minutos. El virus tiene envoltura lipídica y es altamente susceptible a los detergentes.

2. Inmunoglobulina Antirrábica (RIG): Infiltración pasiva de anticuerpos preformados directamente en y alrededor de la herida para neutralizar el virus localmente antes de que ingrese a los nervios.

3. Vacunación Antirrábica: Administración intramuscular (deltoides) de una vacuna de virus inactivado cultivado en células (ej. células diploides humanas o células Vero) en un esquema de múltiples dosis (días 0, 3, 7 y 14) para inducir una respuesta inmune adaptativa activa.

7. Tabla Comparativa: Formas Clínicas de la Rabia Humana

8. Preguntas Frecuentes Técnicas (FAQ)

¿Qué son los Cuerpos de Negri y cuál es su relevancia histopatológica?

Los Cuerpos de Negri son inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas patognomónicas que se observan en las neuronas infectadas por el virus de la rabia, especialmente en las células de Purkinje del cerebelo y las neuronas piramidales del hipocampo. A nivel molecular, representan «fábricas virales» donde se concentra la maquinaria de transcripción, replicación y ensamblaje de las ribonucleoproteínas virales.

¿Cómo logra el virus de la rabia viajar desde la herida hasta el cerebro?

El virus secuestra la maquinaria de transporte axonal de la neurona periférica. Tras internalizarse en la unión neuromuscular, las vesículas que contienen el virus se unen a la dineína, una proteína motora del citoesqueleto que se desplaza a lo largo de los microtúbulos en dirección retrógrada (hacia el soma neuronal en la médula espinal o ganglio dorsal), avanzando a una velocidad de 8 a 20 mm por día.

¿Por qué la rabia causa hidrofobia en los pacientes infectados?

La hidrofobia es un espasmo reflejo violento y doloroso de los músculos faríngeos y laríngeos al intentar tragar líquidos, o incluso al ver agua. Es provocado por la destrucción y disfunción de las neuronas en el tronco encefálico (núcleo ambiguo). Evolutivamente, este síntoma impide que el huésped trague su propia saliva, la cual está altamente cargada de virus, maximizando así la probabilidad de transmisión a través de una mordedura.

¿Cuál es el mecanismo de acción de la proteína P en la evasión inmunológica?

La fosfoproteína (P) del virus de la rabia actúa como un potente antagonista del interferón. Se une físicamente a los factores de transcripción STAT1 y STAT2 en el citoplasma de la célula infectada, impidiendo su fosforilación y posterior translocación al núcleo. Esto bloquea la transcripción de genes antivirales, dejando a la neurona indefensa frente a la replicación viral.

¿Por qué la vacuna antirrábica es efectiva incluso después de la exposición al virus?

A diferencia de la mayoría de las infecciones virales, la rabia tiene un periodo de incubación prolongado (semanas a meses) mientras el virus viaja lentamente por los axones periféricos. La administración inmediata de la vacuna (inmunidad activa) junto con la inmunoglobulina (inmunidad pasiva) permite al sistema inmunológico generar anticuerpos neutralizantes a tiempo para interceptar y destruir el virus antes de que alcance el sistema nervioso central.