Virus de la hepatitis D (VHD)

A. AGENTE ETIOLÓGICO.

1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL VHD.

– Es un virus ARN defectivo que necesita al VHB para realizar la infección (efecto helper).

– Tiene características similares a los viroides los cuales son agentes infecciosos de plantas que poseen actividad riboenzimatica (enzima ARN).

– El genoma es de ARN monocatenario de 1700 pb, por lo que es el virus animal más pequeño que se conoce.

– El ARN viral codifica para una única proteína, el HDAg.

– Efecto citopático grande.

2. ESTRUCTURA DEL VHB.

– El VIRIÓN es una partícula esférica

clip_image002

– Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de superficie de hepatitis B ó HBsAg (pequeño, mediano y grande).

– La CAPSIDA es icosaédrica.

– El genoma del virus de hepatitis D está compuesto de una hebra simple de RNA circular pequeño, de 1676 a 1683 nucleótidos. Su secuencia tiene un alto grado de heterogeneidad, las que se han agrupado en 3 genotipos (I, II y III).

Antígeno: El único antígeno descrito del virus D es un componente estructural del virion, que corresponde a una fosfoproteína codificada por la hebra complementaria del RNA genómico. Existen 2 formas de HDAg, de 24 y 27 kilodalton, que difieren en los últimos 19 aminoácidos. La síntesis de estas proteínas se regula por un proceso de edición del RNA durante la replicación. Aproximadamente 70 de estas moléculas se unen a una molécula de RNA viral para formar el core.

3. REPLICACIÓN.

El virus ingresa al hepatocito de forma similar al VHB, ya que comparten la misma cubierta y receptores. Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se transcribe a un RNA complementario o antigenómico por la polimerasa II del ARN del huésped.

El ARN del genoma y su complemento, el antigenoma, pueden funcionar como un riboenzima (ó cuerpo con propiedades enzimáticas) para efectuar las reacciones de partición y encadenamiento de sí misma.

Este proceso origina dos formas de RNA:

– Un RNA pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero que se traduce a HDAg. El HDV produce solo una única especie de ARNm, pero codifica dos formas diferentes del antígeno delta. Se debe a un evento específico de edición del ARN después de la transcripción, que permite al virus hacer dos proteínas partiendo del mismo ARNm.

– Un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la transcripción de más RNA genómico.

La replicación está regulada por el HDAg, en sus dos formas:

– El HDAg pequeño activa la replicación viral uniéndose directamente al RNA.

– El HDAg grande inhibe la replicación viral, induciendo al empaque del virión debido a que tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del HBsAg.

El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.

clip_image004image

4. GENOTIPO DEL VHB

Las diferencias genómicas han permitido agrupar al virus en 3 genotipos que se asocian a diferentes características clínicas:

– Genotipo I: Presente en los países europeos y occidentales. Se asocia a un riesgo aumentado de hepatitis fulminante, progresión más rápida hacia cirrosis y probablemente mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.

– Genotipo II: Descrito en el Lejano Oriente. A diferencia del genotipo I, no se ha asociado tan fuertemente a una evolución más ominosa de la infección por virus B.

– Genotipo III: Descrito en cepas provenientes de América del Sur (en la cuenca amazónica de Venezuela, Brasil, Colombia y Perú), además de África Central y el Norte de la India. Se ha asociado a brotes epidémicos con altas tasas de hepatitis fulminante.

B. PATOLOGÍA.

La infección crónica por VHD produce daño hepático citopático directo en la etapa aguda y daño inmuno-mediado en la etapa crónica. Este daño se asocia al desarrollo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Si bien su evolución en general es más rápida y el riesgo de carcinoma hepatocelular es mayor que en la hepatitis B crónica, se han descrito portadores crónicos de hepatitis D sin gran daño hepático. Está bastante bien descrito que un grupo de pacientes con hepatitis D puede evolucionar rápidamente hacia cirrosis hepática en pocos años, pero subsecuentemente la replicación viral disminuye, manteniéndose compensados por períodos prolongados.

1. CLÍNICA.

La infección por VHD siempre ocurre en presencia de VHB. Habitualmente el virus de hepatitis D inhibe la replicación del virus B, por lo que la enfermedad hepática es causada por el VHD en los pacientes con infección crónica.

Como en la infección aguda por HBV, hay un tiempo variable de incubación, que puede ser entre 3 a 7 semanas. Durante éste período, la replicación viral es intensa y la carga de ARN viral en la sangre puede alcanzar los 1 x 1012 genomas/ml de sangre. Después, viene la fase prodrómica, con fatiga, náuseas y síntomas parecidos a la gripe, que puede durar una semana. A veces le sigue una fase ictérica y le sigue después la convalecencia.

Pueden distinguirse 3 formas clínicas de infección:

Coinfección: Ocurre con la exposición de un individuo susceptible simultáneamente al VHD y VHB. Su manifestación clínica es indistinguible de una hepatitis B clásica, aunque frecuentemente es más grave y puede tener un curso bifásico. Frecuentemente es benigna y no cronifica normalmente. La tasa de cronicidad de la hepatitis B (5% en adultos) no es afectada por la presencia de coinfección con virus D.

clip_image006

Superinfección: Ocurre cuando un sujeto portador crónico de VHB es expuesto al VHD. Se manifiesta frecuentemente como una hepatitis grave y en casi todos los pacientes se hace crónica, puediendo evolucionar a cirrosis y cancer. Hay un alto porcentaje de hepatitis fulminante (10%)

clip_image008

Infección latente: Puede suceder después de un trasplante hepático y sólo se hace evidente si el VHB vuelve a replicarse (recidiva) o hay una nueva infección.

2. SÍNTOMAS

La hepatitis D puede hacer que los síntomas de la hepatitis B sean más severos.

Los síntomas pueden abarcar:

– Dolor abdominal.

– Orina de color oscuro.

– Fatiga.

– Ictericia.

– Dolor articular.

– Inapetencia.

– Náuseas.

Vómitos.

3. PRONÓSTICO

– Las personas con una infección aguda por el VHD generalmente mejoran en un período de 2 a 3 semanas y los niveles de las enzimas hepáticas regresan a la normalidad al cabo de 16 semanas.

– Alrededor del 10% de las personas infectadas puede desarrollar inflamación del hígado (hepatitis) prolongada (crónica).

4. COMPLICACIONES

– Hepatitis crónica activa.

– Hepatitis fulminante.

5. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS D

– El objetivo del tratamiento es eliminar el VHD eliminando el VHB. Sin embargo, debido a que el HDV frecuentemente inhibe la replicación del virus B, los tratamientos dirigidos específicamente a controlar su replicación (como la lamivudina y el adefovir) no han sido exitosos.

– El único medicamento recomendado para el tratamiento de la hepatitis D es el peg-interferón alfa, que se usa en dosis y por períodos prolongados (1 año o más).

C. EPIDEMIOLOGÍA.

– El 5% de los portadores crónicos de VHB están infectados por el VHD, lo que representa unos 15 millones de infectados en el mundo. La infección no siempre está en relación directa con la prevalencia de infección por virus de hepatitis B.

– Hay un 12% de portadores sanos.

– Las vías de transmisión son similares a las de la hepatitis B. Los FACTORES DE RIESGO son:

– Abusar de drogas intravenosas (IV) o inyectadas.

– Estar infectada durante el embarazo (la madre le puede pasar el virus al bebé)

– Portar el virus de la hepatitis B.

– Hombres que tienen relaciones homosexuales.

– Recibir muchas transfusiones de sangre.

– La prevalencia es mayor en drogadictos intravenosos y hemofílicos, y menor entre homosexuales.

– VHB y VHD se transmiten de la misma manera, siendo la parenteral la mas importante.

– La infección es endémica en la cuenca del Mediterráneo, particularmente en el sur de Italia (donde se describió el virus por primera vez). También se ha descrito en el Lejano Oriente, islas del Pacífico y en algunas regiones de Sudamérica.

clip_image010

– La mejor estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante la vacunación.

D. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la hepatitis D requiere la presencia de HBsAg. Se dispone de los siguientes exámenes para el diagnóstico:

Antígeno D (HDAg): Su detección habitualmente es transitoria durante la infección aguda y es difícil de detectar porque el HDAg circula unido en complejo con el anticuerpo.

RNA: La detección puede realizarse por hibridación (límite de detección 104 a 106 copias/mL) o por PCR (límite de detección 10 copias /mL).

Anticuerpos: Normalmente se cuantifican los anticuerpos totales (IgM + IgG), los cuales aparecen tardíamente, al final de la infección aguda. Están presentes en títulos altos durante la infección crónica. En la infección aguda resuelta, los títulos tienden a disminuir con el tiempo. La IgM se mantiene en el tiempo y sus títulos se correlacionan con la replicación y la actividad inflamatoria hepática.

Biopsia hepática: Tanto el HDAg (por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia) como el RNA viral (por hibridación in situ) pueden detectarse en tejido hepático. El antígeno, si bien se considera el “gold standard”, puede estar ausente en tejido hepático en infección crónica de larga duración.

El diagnóstico de hepatitis D debe sospecharse en las siguientes situaciones:

– Hepatitis B aguda: Si es grave, o en poblaciones de mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos.

– Hepatitis aguda en paciente portador de HBsAg.

– Hepatitis crónica por virus B: Se recomienda buscar anticuerpos anti-HDV en todo paciente con hepatitis B crónica, particularmente si hay actividad inflamatoria hepática con HBeAg negativo o bajos niveles de DNA de hepatitis B.

Artículos relacionados: