La infección primaria con VIH es seguida por la diseminación rápida del virus por todo el cuerpo y la inducción subsecuente de respuesta inmune que parcialmente controla la replicación viral. Dependiendo de la vía de exposición, los mecanismos de infección inicial pueden variar, aunque no hay ninguna diferencia obvia en las manifestaciones de la enfermedad en individuos infectados por vía sanguínea frente a la vía mucosal.
En los estudios con macacos expuestos intravaginalmente al SIV, las DCs de la mucosa vaginal son las primeras células en infectarse con SIV (detectable 2 días después de la infección). El modelo de aparición y propagación del SIV mostró como las DCs emigran de los tejidos periféricos a los órganos linfoides vía vasos linfáticos aferentes. Las DCs pueden retener virus infecciosos en su superficie durante un largo periodo de tiempo y son transportados a las regiones paracorticales de los ganglios linfáticos, infectando las células T CD4+ que se activan a través de su interacción con las DCs.
El establecimiento de la infección depende de la expresión del receptor de quimiocinas en las células CD4+. CCR5 es la diana inicial durante la historia natural de la transmisión del HIV, independientemente de la vía de infección. En esta fase inicial, el virus se propaga y replica rápidamente por todo el organismo. Después de 2 semanas de infección, ya se ha establecido el reservorio de células T CD4+ infectadas por el HIV. La célula diana para esta expansión explosiva es el linfocito de memoria CD4+CCR5+, infrecuente en sangre periférica pero muy abundante en mucosas. Por el contrario, los linfocitos de memoria CD4+CXCR4+ so abundantes en sangre periférica y órganos linfoides.
Las células CD4+CCR5+ son células activadas que expresan HLA-DR y CD69, prerrequisito para que el HIV infecte las células y se replique. El tracto gastrointestinal es el principal órgano linfoide del cuerpo, con el 60% de los linfocitos del organismo. Además, en caso de infección puede secuestrar y aumentar el número de células T. Por último, la gran mayoría de estas células son CCR5+, principal diana para la infección por virus R5. Así la infección de estas células durante la infección primaria va a tener un gran impacto en el sistema inmune, provocando una rápida y masiva depleción de células T CD4+ en mucosas. El número de células T CD4+ y más específicamente CD4+CCR5+ se va a ver reducido en gran número, aunque no se refleje en el número de células T CD4+ en sangre periférica.
Respuesta inmune y disminución de la replicación viral.
Se han descrito respuestas inmune potentes contra el VIH poco después la infección primaria que se relacionan con la disminución de la replicación viral. Estas respuestas son de anticuerpos antiVIH-específica, citotoxicidad mediada por células VIH-específicas, y respuesta de citocinas.
La respuesta inmune primaria a VIH se caracteriza por:
– Títulos altos de anticuerpos VIH-específicos que se observan desde el pico de viremia inicial, pero no incluye cantidades detectables de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos iniciales producidos después de la infección primaria actúan a través de la lisis del complemento, ADCC, eliminación de virus por receptores de complemento – atrapados en la red de FDC de los centros germinales, o en el sistema retículo endotelial (SER). Los anticuerpos neutralizantes aparecen durante la transición de la fase aguda a la crónica, la fase clínicamente latente de la enfermedad por VIH. Los anticuerpos neutralizantes descubiertos en individuos VIH-infectados reaccionan fuertemente con aislados virales de laboratorio linfocitotrópicos (cepas X4) pero no con virus autólogos o aislados monocitotrópicos (cepas R5).
– Respuestas inmunes mediadas por células VIH-específicas en el momento del síndrome viral agudo y pueden ponerse en correlación con caída de la viremia plasmática. Durante infección primaria, la frecuencia de precursor de CTLs VIH-específica puede ser tan alta como una célula por cada 100; las CTLs reconocen principalmente proteínas de VIH estructurales. El análisis molecular ha demostrado que los clones de CTLs CD8+ VIH-específicas se expanden durante la infección primaria del VIH, para disminuir después de su expansión inicial.
– También se ha detectado actividad no citolítica de las células T CD8+.
Infección crónica persistente.
VIH es un Lentivirus que produce infecciones crónicas persistentes con desarrollo de consecuencias patológicas en las fases más tardías de enfermedad (aproximadamente 10 años antes de que el paciente se vuelva clínicamente sintomático).
Durante la infección aguda por VIH, CTLs VIH-específicas activadas y precursores de CTL se liberan a la sangre periférica, donde la replicación viral activa es muy pequeña, pero no en los tejido linfoides, el sitio predominante de replicación y expansión viral. Esta separación de respuestas de CTL en compartimentos anatómicos distintos es un mecanismo adicional del VIH para evadir el control del sistema inmune.
La infección de VIH puede causar lisis celular o establecer una población de células con infección latente:
– Células T CD4+: la población de células T CD4+ con el provirus integrado de forma latente es baja (1/50.000 en las fases más tardías de la enfermedad); sin embargo, con la reestimulación de estas células, puede haber producción de viriones.
– Sistema monocito/macrófago. Los viriones unidos a anticuerpos que pueden permanecer infecciosos aun después de unirse a las FDC.
– En ciertos tejidos del cuerpo (ej., microglia de SNC), pueden encontrarse números altos de células VIH-infectadas. Estas células no son lisadas durante la infección aguda, convirtiéndose en depósitos virales que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad por VIH como la demencia del SIDA y otros síndromes del neurológicos.
Así, a pesar de la generación de respuestas inmunes potentes que llevan a la disminución de la replicación viral después de infección primaria, el VIH en la mayoría de los casos establece un estado de infección crónica caracterizado por variables grados de replicación activa del virus y persistencia de depósitos de células con infección latente.
La progresión de la enfermedad por VIH es asociada con el descenso de células T CD4+ que ocasiona un aumento del riesgo de desarrollo de infecciones oportunistas por organismos ubicuos con virulencia limitada (por ejemplo, Pneumocystis carinii y Mycobacterium avium) que se convierten en patógenos peligrosos. Los síndromes indicativo de inmunidad mediada por células deprimida en la infección por VIH son:
– Candidiasis orofaríngea y vulvovaginal recurrentes.
– Angiomatosis bacilar (normalmente debido a la infección por Bartonella henselae).
– Herpes zoster multidermatomal recurrente.
– Listeriosis.
– Infecciones por Rhodococcus equi.
– Enfermedad inflamatoria pelviana.
– Leucoplaquia orales asociadas con el virus de Epstein-Barr (EBV).
– Displasia cervical (asociado con la infección por papillomavirus humana)
– Síntomas constitucionales como fiebre inexplicada o diarrea que duran más de 1 mes.
– Púrpura trombocitopénica idiopática.
Las condiciones más severas indicativo de inmunidad mediada por células deprimida debido a la infección por VIH que definen los criterios de SIDA de la CDC son:
– Infecciones fúnginas: candidiasis esofágica o pulmonar; el criptococcosis extrapulmonar, histoplasmosis, o coccidioidomicosis; y Pneumocystis carinii pulmonar o extrapulmonar.
– Las infecciones virales: citomegalovirus que produce retinitis, esofagitis, pulmonía, mielitis, pancreatitis, o adrenalitis; virus herpes simplex que produce bronquitis, pulmonía, esofagitis, o las úlceras de piel crónicas.
– Infecciones bacterianas: la tuberculosis pulmonar o extrapulmonar debido a cualquier micobacteria; pulmonía bacteriana recurrente; septicemia recurrente por Salmonella.
– Infecciones de protozoos: síndromes gastrointestinales debido a la infección por Cryptosporidium o Isospora, y encefalitis por toxoplasma
– Neoplasia: cáncer cervical invasivo; linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblastico, o el linfoma primario de CNS; y sarcoma de Kaposi)
– Encefalopatía VIH-relacionado
– Leucoencefalopatía multifocal progresiva debido a la reactivación de virus JC
Las enfermedades VIH-asociadas indicativas de deterioro severo de la inmunidad mediada por células pero que no se incluyen en la definición de SIDA actual son:
– Microsporidiasis crónica.
– Infección gastrointestinal por Cyclospora cayetanensis.
– Infección diseminada por Penicillium marneffei.
– Infección cerebral o diseminada por Trypanosoma cruzi.
– Leishmaniasis visceral crónica.
– Carcinoma anal.
– Linfoma de Hodgkin.
La candidiasis oral y tuberculosis tienden a ocurrir con célula T CD4+ entre 250 y 500 cel/ml. Con menos de 200 cel/ml hay Cryptosporidiosis, pulmonía por Pneumocystis carinii, infección diseminada por Mycobacterium avium, cryptococcosis, y toxoplasmosis son indicativas de inmunodeficiencia más severa. Al final, con menos de 50 cel/ml aparece la retinitis por citomegalovirus (CMV).
La inmunodeficiencia es bastante profunda en la fase tardía de la enfermedad (respuesta anticuerpo VIH-específico y CTLs disminuyen) lo que permite la alta replicación viral continuada. La pérdida de competencia inmune durante la progresión de la enfermedad por VIH puede ser medida por la pérdida secuencial de respuesta proliferativa in vitro de las PBMC frente a antígenos de recuerdo, aloantígenos, y finalmente, a mitógenos. También se han observado defectos en la formación de colonia de célula T, reacción en cultivos mixtos linfocitarios, expresión de receptores IL-2, y producción de IL-2.
La expresión de las proteínas virales gp120, Nef, y Vpu pueden interferir con la expresión de CD4 en las células T CD4+, puede dañar la capacidad de las células T CD4+ infectadas para interaccionar con el MHC-II apropiado.
La infección preferencial por el VIH de células de memoria CD4+CD45RO+ o la susceptibilidad preferencial de estas células a los efectos citopáticos de infección por VIH puede explicar la pérdida de respuesta de memoria en parte a antígenos solubles y el aumento del riesgo de infecciones oportunistas.
La proteína gp120 circulante puede dar señales inmunológicos aberrantes y expresión alterada de moléculas co-estimuladoras en las células T CD4+ no infectadas, convirtiendo a estas células en anérgicas.
Se han encontrado delecciones frecuentes en el conjunto de células T CD4+ de los pacientes en fase avanzada de la enfermedad por VIH, particularmente cuando el número de células T CD4+ es menor de 200 células/ml. La perdida inducida por el VIH en el repertorio de TCR puede ser permanente o puede tardar una cantidad sustancial de tiempo para regenerarse.
Ruptura de la arquitectura del tejido linfoide (la involución folicular, hipervascularización, y fibrosis son algunos de los cambios patológicos evidentes en los ganglios linfáticos de los pacientes con enfermedad avanzada por VIH). La pérdida de FDCs resultado de la involución folicular origina una incapacidad de montar respuestas inmunes contra nuevos antígenos y mantener la respuesta de memoria; perdiéndose la respuesta a la replicación del VIH y aumentando la susceptibilidad a las infecciones oportunistas.
El aumento de la viremia plasmática que ocurre durante la progresión de enfermedad por VIH es el resultado de:
– La pérdida de la capacidad de atrapamiento del VIH en los ganglios linfáticos (debido a la involución de la red de FDC)
– El deterioro de la respuesta inmune VIH-específica.
– Aumento de la capacidad citopática y de reproducirse en un rango más ancho de célula del VIH.
La emergencia de cepas VIH IS ocurre en casi el 50% de los individuos con un número de células T CD4+ menor de 50 células/ml y anuncia la pérdida acelerada de células T CD4+. La transición de NIS a IS se ha correlacionado con un cambio de coreceptor usado por el VIH.