Toxicidad del tratamiento antirretroviral

Las complicaciones asociadas a la TAR las podemos dividir en complicaciones a corto plazo, si aparecen dentro de los tres primeros meses tras el inicio del tratamiento (ej: hipersensibilidad, alteraciones gastrointestinales,..) y a largo plazo si aparecen con posterioridad (ej: lipodistrofia, trastornos metabólicos, daño mitocondrial, toxicidad hepática y renal,..). Estas complicaciones pueden ser producidas por varios antirretrovirales independientemente del grupo al que pertenezcan (toxicidad inespecífica) o ser específicas de un determinado grupo: toxicidad mitocondrial (INRT), hipersensibilidad y hepatotoxicidad (INNRT) y alteraciones metabólicas y lipodistrofia (IP).

1. TOXICIDAD RENAL.

Estas complicaciones incluyen los efectos nefrotóxicos del TARGA. Los efectos nefrotóxicos más comunes asociados con la terapia incluyen la obstrucción inducida por cristales, secundaria al uso de inhibidores de la proteasa (indinavir y el atazanavir, principalmente), y el daño túbulo proximal relacionados con el nucleótido tenofovir analógico inhibidor de la transcriptasa inversa. Las lesiones agudas de riñón pueden ocurrir después de tenofovir disfunción tubular o como resultado de una disfunción severa mitocondrial y acidosis láctica inducida por inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. El potencial de toxicidad renal del tratamiento antirretroviral a largo plazo, es probablemente subestimado en los pacientes con VIH [1]. Además, las complicaciones metabólicas no específicas podría aumentar el riesgo de enfermedad vascular renal crónica en pacientes tratados con HAART. Sin embargo, dados los beneficios de la terapia HAART, el miedo de los efectos nefrotóxicos nunca es una razón válida para negar la terapia antirretroviral.

2. ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPÍDICO Y DESARROLLO DE SÍNDROME LIPODISTRÓFICO.

La TARGA a largo plazo se asocia con el desarrollo de anormalidades en lípidos circulantes, alteraciones metabólicas y síndrome de lipodistrofia (LDS) que comprende lipoatrofia, lipohipertrofia y formas mixtas que incluyen ambas en diferentes regiones anatómicas [2-6].

La hiperlipidemia puede aparecer hasta un 70-80% de los sujetos VIH-positivos tratados con un régimen de IP, y con frecuencia (aunque no siempre) asociados con LDS o redistribución de la grasa. Las posibles consecuencias clínico-patológicas de la hiperlipidemia asociada al VIH no se conocen completamente, pero apunta a un aumento del riesgo de enfermedades coronarias, además de la aterosclerosis periférica [7]. Una dieta hipolipemiante y el ejercicio físico regular puede actuar favorablemente sobre la dislipidemia, pero la terapia farmacológica se hace necesaria cuando la hiperlipidemia es grave o persiste durante mucho tiempo, teniendo en cuenta las posibles interacciones entre fármacos.

La mayoría de los IP ejercen efectos tóxicos directos sobre los adipocitos [8], limitando la capacidad de almacenamiento de grasa del tejido adiposo (tejido adiposo subcutáneo) [9]. Por otra parte, el tejido adiposo visceral responde de una manera distinta a los daños que causa LDS, que tiene como resultado la atrofia e hipertrofia de los adipocitos en estos sitios [9]. Estos adipocitos son metabólicamente activos y secretan adipoquinas que funcionan como hormonas, citocinas pro-inflamatorias y quimiocinas: TNF-?, IL-6, MCP-1, leptina, adiponectina, etc. [10].

En pacientes VIH se ha encontrado asociación entre LDS, el síndrome metabólico y riesgo cardiovascular, tanto en adultos [11] como en niños [12], así como la presencia de aterosclerosis subclínica, aunque las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis no se presentan hasta la edad adulta [13]. Aunque los factores directamente relacionados con la infección viral y/o TARGA sin duda pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular en pacientes con VIH, el síndrome metabólico puede ser considerado como un importante contribuyente a la mayor incidencia de infarto de miocardio y otros eventos isquémicos vasculares en pacientes con LDS [14].

3. ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA.

Las alteraciones del metabolismo de la glucosa son frecuentes en pacientes VIH-positivos tratados con fármacos antirretrovirales e incluyen la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, y la diabetes mellitus. Estas alteraciones suelen ir asociadas con lipodistrofia. La prevalencia de la resistencia a la insulina en la población VIH con TARGA puede llegar al 30-40%. Por otro lado, la prevalencia de intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus suele ser inferior al 10-15% [15].

4. OTRAS ALTERACIONES BIOQUÍMICAS.

La hiperlactatemia leve asintomática es muy frecuente (aproxim. 30%) en pacientes tratados crónicamente con INRT. No obstante, la acidosis láctica es un cuadro extremadamente grave, que aunque muy infrecuente (0,1-0,5%) tiene una tasa de mortalidad en torno al 50%. El d4T y ddI (INRTs) han mostrado una mayor asociación con este cuadro. Otras manifestaciones de la toxicidad mitocondrial como el daño hepático, la pancreatitis o la neuropatía también se han descrito con el empleo de INRT. Otro defecto asociado a la TARGA es la alteración de la mineralización ósea que podría estar más en relación con la lipodistrofia y la dislipemia que con el propio tratamiento [16].

5. ALTERACIONES CARDIOVASCULARES.

La infección por el VIH se asocia con mayores tasas de enfermedades cardiovasculares y la terapia antirretroviral reduce este riesgo al iniciar la terapia [17]. Estudios recientes sugieren que la tasa de enfermedad cardiaca coronaria y el infarto de miocardio ha aumentado en los pacientes infectados por el VIH porque la infección lleva consigo inflamación crónica y lesión endotelial [18, 19]. Sin embargo, la terapia con TARGA a largo plazo produce un cambio en el perfil lipídico lo que también contribuye al incremento del riesgo cardiovascular [20, 21] así como otro tipo de alteraciones metabólicas asociadas con el riesgo de desarrollo de enfermedad cardiovascular por mecanismos múltiples [22-25]. De forma concreta, un tratamiento con lopinavir/ritonavir (LPV/r) ha resultado efectivo y con un gran poder antiviral [26, 27] sin embargo a largo plazo tiene efectos adversos como hiperlipidemia [4], y un significante incremento de riesgo de miocardio en adultos infectados con HIV. [28]. Así la TARGA en parte, puede contribuir a la disfunción endotelial y la subsiguiente formación de la placa ateromatosa, pero el proceso de inflamación crónica en estos pacientes para facilitar la formación de la placa ateromatosa inestable causas más probables eventos cardiovasculares.

6. TOXICIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN PACIENTES VIH DE ESPECIAL INTERÉS.

6.1. PACIENTES COINFECTADOS.

El tratamiento para el VIH, y específicamente con IPs, ha generado dudas sobre el manejo de pacientes coinfectados con el VHC por la hepatotoxicidad que se puede presentar con estos antirretrovirales. Se han postulado tres mecanismos como causantes de alteración hepática durante el tratamiento con la TARGA: a) los IPs pueden producir toxicidad directa sobre el hígado; b) el denominado «Síndrome de Reconstitución Inmunológica» puede empeorar el daño hepático asociado a la infección por el VHC y c) la TARGA puede resultar en un aumento de la carga viral del VHC [29].

El desarrollo de hepatotoxicidad en el curso del TARGA no es infrecuente. Así, su incidencia entre 10.611 pacientes incluidos en 21 estudios de ACTG (AIDS Clinical Trial Group) fue del 9% con una mortalidad atribuible del 2,5% [30]. La existencia de hepatotoxicidad grave debe suponer la retirada del TAR. En general, son alteraciones transitorias que tienden a normalizarse con el tiempo. La mayor incidencia de toxicidad se ha visto con Ritonavir, en comparación con otros IPs; en presencia de infección por el VHC, la toxicidad severa se puede ver hasta en el 12,2% de los casos [31]. En general, los valores sanguíneos de los IPs se ven elevados en pacientes que tienen hepatopatía crónica asociada, por lo cual, sería recomendable realizar mediciones en sangre de los ARV para mantener los valores terapéuticos adecuados. De todos modos, la evidencia actual no justifica el no uso de IPs en pacientes coinfectados con el VHC e incluso con el virus de la hepatitis B (VHB).

También se han publicado algunos informes de posible toxicidad hepática por INRTs, con elevaciones de hasta dos veces el control de las transaminasas hepáticas, con descenso de las mismas a las dos semanas de interrumpir el tratamiento [32].

6.2. NIÑOS INFECTADOS POR VIH.

Al igual que ha sido descrito en adultos, en los niños se ha reportado una mayor toxicidad a corto y medio plazo con consecuencias futuras preocupantes[33, 34]. Las alteraciones metabólicas asociadas al TARGA son frecuentes en el niño, especialmente las hipelipidemias; la hipercolesterolemia aparece en un 38 a 65% de los casos y la hipertrigliceridemia en un 25% de los niños con TAR[35, 36]. Se ha de intentar siempre mantener los niveles de lípidos en los rangos normales para la población infantil general mediante medidas higiénicas, sustituciones de ARV por otros menos hiperlipemiantes e incluso empleando fármacos hipolipemiantes. Los IP han sido la familia más vinculada al aumento de colesterol y triglicéridos, mientras que los NRTI se han asociado a un incremento aislado del colesterol, aunque con menor intensidad[37, 38]. No todos los agentes de estas familias se han asociado a un incremento del riesgo, por ejemplo atazanavir parece ser el único IP con escaso efecto sobre los lípidos y entre los NRTI la estavudina (d4T) se ha asociado con un mayor riesgo que el TDF o ABC[3, 39, 40].

Así mismo, aunque la diabetes es excepcional, no es infrecuente la hiperinsulinemia y la resistencia periférica a la insulina, y como en adultos, es más frecuente en pacientes con dislipemia y lipohipertrofia. Aunque al comienzo se asoció con regímenes que incluyeran un IP se ha descrito también en pautas sin éstos y aunque se supone que la sustitución del IP podría ser útil no existe hoy en día, evidencia científica clara en la recomendación[41].

Aunque en niños existe menor información respecto a la incidencia y gravedad de los síndromes de redistribución grasa, se ha descrito en un 20-30% de los niños con TAR[2]. Puede predominar 1) lipoatrofia, relacionada con toxicidad mitocondrial originada por algunos NRTI, fundamentalmente; d4T, zidovudina (AZT) y ddI, ó 2) lipohipertrofia, con acumulo de la grasa intraabdominal y dorsocervical, relacionada con la administración crónica de IP, especialmente de indinavir, ritonavir y lopinavir[42].

La hiperlactatemia leve asintomática es muy frecuente (17-32%) en niños tratados crónicamente con NRTI y la acidosis láctica, principalmente debida a d4T y ddI, tiene una tasa de mortalidad elevada. Las complicaciones metabólicas comprometen los beneficios obtenidos por la terapia y teniendo en cuanta las consecuencias negativas que tiene a corto, medio y largo plazo es preciso emplear fármacos con la menor toxicidad o emplear pautas de simplificación para intentar evitarla[43].

BIBLIOGRAFÍA

1. Izzedine H, Harris M, Perazella MA. The nephrotoxic effects of HAART. Nat Rev Nephrol 2009; 5:563-73.

2. Ene L, Goetghebuer T, Hainaut M, Peltier A, Toppet V, Levy J. Prevalence of lipodystrophy in HIV-infected children: a cross-sectional study. Eur J Pediatr 2007; 166:13-21.

3. Beregszaszi M, Dollfus C, Levine M, et al. Longitudinal evaluation and risk factors of lipodystrophy and associated metabolic changes in HIV-infected children. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:161-8.

4. Kosalaraksa P, Bunupuradah T, Engchanil C, et al. Double boosted protease inhibitors, saquinavir, and lopinavir/ritonavir, in nucleoside pretreated children at 48 weeks. Pediatr Infect Dis J 2008; 27:623-8.

5. Bitnun A, Sochett E, Dick PT, et al. Insulin sensitivity and beta-cell function in protease inhibitor-treated and -naive human immunodeficiency virus-infected children. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:168-74.

6. Morse CG, Kovacs JA. Metabolic and skeletal complications of HIV infection: the price of success. JAMA 2006; 296:844-54.

7. Calza L, Manfredi R, Pocaterra D, Chiodo F. Risk of premature atherosclerosis and ischemic heart disease associated with HIV infection and antiretroviral therapy. J Infect 2008; 57:16-32.

8. Gougeon ML, Penicaud L, Fromenty B, Leclercq P, Viard JP, Capeau J. Adipocytes targets and actors in the pathogenesis of HIV-associated lipodystrophy and metabolic alterations. Antivir Ther 2004; 9:161-77.

9. Villarroya F, Domingo P, Giralt M. Drug-induced lipotoxicity: lipodystrophy associated with HIV-1 infection and antiretroviral treatment. Biochim Biophys Acta 2010; 1801:392-9.

10. Krause JC, Toye MP, Stechenberg BW, Reiter EO, Allen HF. HIV–associated lipodystrophy in children. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 3:45-51.

11. Friis-Moller N, Reiss P, Sabin CA, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007; 356:1723-35.

12. Aldrovandi GM, Lindsey JC, Jacobson DL, et al. Morphologic and metabolic abnormalities in vertically HIV-infected children and youth. AIDS 2009; 23:661-72.

13. Guaraldi G, Stentarelli C, Zona S, et al. Lipodystrophy and anti-retroviral therapy as predictors of sub-clinical atherosclerosis in human immunodeficiency virus infected subjects. Atherosclerosis 2010; 208:222-7.

14. Villarroya F, Domingo P, Giralt M. Lipodystrophy in HIV 1-infected patients: lessons for obesity research. Int J Obes (Lond) 2007; 31:1763-76.

15. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-9.

16. Gafni RI, Hazra R, Reynolds JC, et al. Tenofovir disoproxil fumarate and an optimized background regimen of antiretroviral agents as salvage therapy: impact on bone mineral density in HIV-infected children. Pediatrics 2006; 118:e711-8.

17. Ho JE, Deeks SG, Hecht FM, et al. Initiation of antiretroviral therapy at higher nadir CD4+ T-cell counts is associated with reduced arterial stiffness in HIV-infected individuals. AIDS; 24:1897-905.

18. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-12.

19. Vittecoq D, Escaut L, Chironi G, et al. Coronary heart disease in HIV-infected patients in the highly active antiretroviral treatment era. AIDS 2003; 17 Suppl 1:S70-6.

20. de Larranaga GF, Petroni A, Deluchi G, Alonso BS, Benetucci JA. Viral load and disease progression as responsible for endothelial activation and/or injury in human immunodeficiency virus-1-infected patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14:15-8.

21. Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL, et al. Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation 2001; 104:257-62.

22. Melendez MM, McNurlan MA, Mynarcik DC, Khan S, Gelato MC. Endothelial adhesion molecules are associated with inflammation in subjects with HIV disease. Clin Infect Dis 2008; 46:775-80.

23. Hadigan C, Borgonha S, Rabe J, Young V, Grinspoon S. Increased rates of lipolysis among human immunodeficiency virus-infected men receiving highly active antiretroviral therapy. Metabolism 2002; 51:1143-7.

24. Kotler DP. HIV and antiretroviral therapy: lipid abnormalities and associated cardiovascular risk in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 49 Suppl 2:S79-85.

25. Hadigan C, Meigs JB, Corcoran C, et al. Metabolic abnormalities and cardiovascular disease risk factors in adults with human immunodeficiency virus infection and lipodystrophy. Clin Infect Dis 2001; 32:130-9.

26. Resino S, Bellón JM, Ramos JT, et al. Positive virologic outcome after lopinavir/ritonavir salvage therapy in protease inhibitor-experienced HIV-1-infected children. A prospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2004; 54:921-931.

27. Larru B, Resino S, Bellon JM, et al. Long-term response to highly active antiretroviral therapy with lopinavir/ritonavir in pre-treated vertically HIV-infected children. J Antimicrob Chemother 2008; 61:183-90.

28. Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010; 201:318-30.

29. Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005; 42:615-24.

30. Dorrucci M, Pezzotti P, Grisorio B, et al. Time to discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy regimen: a comparison between protease inhibitor- and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-containing regimens. AIDS 2001; 15:1733-6.

31. Alatrakchi N, Graham CS, Van der Vliet J, Sherman KE, Exley MA, Koziel MJ. Hepatitis C virus (HCV) specific CD8+ cells produce TGF-beta that can suppress HCV-specific T cell responses. J Virol 2007.

32. Verma S. HAART attenuates liver fibrosis in patients with HIV/HCV co-infection: fact or fiction? J Antimicrob Chemother 2006; 58:496-501.

33. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. Accessed at http://AIDSinfo.nih.gov on 26th October 2006.

34. Leonard EG, McComsey GA. Antiretroviral therapy in HIV-infected children: the metabolic cost of improved survival. Infect Dis Clin North Am 2005; 19:713-29.

35. Carter RJ, Wiener J, Abrams EJ, et al. Dyslipidemia among perinatally HIV-infected children enrolled in the PACTS-HOPE cohort, 1999-2004: a longitudinal analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41:453-60.

36. Dzwonek AB, Lawson MS, Cole TJ, Novelli V. Body fat changes and lipodystrophy in HIV-infected children: impact of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:121-3.

37. Valerio L, Fontas E, Pradier C, et al. Lopinavir/ritonavir combination and total/HDL cholesterol ratio. J Infect 2005; 50:229-35.

38. Montes ML, Pulido F, Barros C, et al. Lipid disorders in antiretroviral-naive patients treated with lopinavir/ritonavir-based HAART: frequency, characterization and risk factors. J Antimicrob Chemother 2005; 55:800-4.

39. Macassa E, Delaugerre C, Teglas JP, et al. Change to a once-daily combination including boosted atazanavir in HIV-1-infected children. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:809-14.

40. Rhoads MP, Smith CJ, Tudor-Williams G, et al. Effects of highly active antiretroviral therapy on paediatric metabolite levels. HIV Med 2006; 7:16-24.

41. Samaras K, Wand H, Law M, Emery S, Cooper D, Carr A. Prevalence of metabolic syndrome in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy using International Diabetes Foundation and Adult Treatment Panel III criteria: associations with insulin resistance, disturbed body fat compartmentalization, elevated C-reactive protein, and [corrected] hypoadiponectinemia. Diabetes Care 2007; 30:113-9.

42. Hartman K, Verweel G, de Groot R, Hartwig NG. Detection of lipoatrophy in human immunodeficiency virus-1-infected children treated with highly active antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:427-31.

43. Ramos JT, de Jose MI, Polo R, et al. [Recommendations of the CEVIHP/SEIP/AEP/PNS on antiretroviral treatment in HIV-infected children and teenagers]. Enferm Infecc Microbiol Clin 2005; 23:279-312.

Esta web utiliza cookies propias para su correcto funcionamiento. Al hacer clic en el botón Aceptar, acepta el uso de estas tecnologías y el procesamiento de tus datos para estos propósitos.
Privacidad