Lenta progresión de la enfermedad por el VIH -1 en una cohorte de niños coinfectados por el VIH-1/VHC

Publicado en 2007: Micheloud D, Jensen J, Bellón JM, Gurbindo MD, de José MI, Moreno D, Ramos JT, Muñoz-Fernández MA, Resino S. Slow progression of HIV-1 and HCV disease on a cohort of HIV-1/HCV coinfected children. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(9):846-849. (A; FI =3.08).

1. POBLACIÓN DE ESTUDIO Y DISEÑO.

Se realizó un estudio retrospectivo multicéntrico de 23 niños coinfectados por el VIH-1 y el VHC. De una cohorte inicial de 480 niños incluidos en la cohorte se seguimiento global en todos los hospitales incluidos en el estudio, solo 23 (?5%) niños fueron coinfectados por el VIH-1 y el VHC. Se incluyeron 30 niños infectados por el VIH-1 (grupo control) los cuales fueron distribuidos equitativamente por edad, sexo, peso, datos de la infección, control y tratamiento durante el embarazo. Cuando un niño comenzó la TARGA, su seguimiento dentro del estudio fue detenido en ese momento.

2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO.

Se calculó la media por año de los marcadores de infección por VIH-1 (linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, log10 CV) y los parámetros de la función hepática (GPT, GOT, ?GT, FAL) como medida representativa por paciente y año. Se calcularon las diferencias entre grupos usando test no paramétricos (Mann-Whitney “U” test). Test Exacto de Fisher fue aplicado para variables categóricas. Se determinó la evolución SIDA de acuerdo a la presencia de coinfección con VHC por las técnicas analíticas de supervivencia.

3. CARACTERÍSTICAS DEMOGRáFICAS DE UNA COHORTE DE NIÑOS COINFECTADOS CON VIH-1/VHC.

En el grupo de niños coinfectados por el VIH-1 y VHC el seguimiento fue de 8,8 años, mientras que en el grupo control de niños monoinfectados por el VIH-1 el seguimiento fue de 6,3 años (Tabla 1). La edad del diagnóstico difiere en unos 9 meses ambos grupos (p<0,05). En relación a la infección por el VIH-1 el nadir de linfocitos T CD4+, fue similar en ambos grupos. La edad media de las madres fue de 28 años, para el grupo de niños coinfectados y de 25 años para el grupo control. En relación al embarazo y parto, ambos grupos habían recibido cuidados similares.

La mayoría de los niños recibieron tratamiento antirretroviral en monoterapia o terapia combinada en algún momento del seguimiento, pero no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de estudio (Tabla 1).

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la cohorte de niños coinfectados y el grupo control de niños infectados por el VIH-1.

VIH-1 VIH-1/VHC
N. de niños 30 23
Masculino 19 (63,3) 13 (56,5)
Tiempo de seguimiento (años) 6,3 (1,9; 13) 8,8 (0,3; 13)
Edad de diagnóstico (meses) 12,9 (0,7; 130,9) 3,3 (0,0; 101,4)*
Nadir %CD4+ 14,5 (0; 40) 14 (1; 31)
Embarazo y Parto (a)
Madres
Edad Media de la Madre 25 (18; 34) 28 (24; 35)
ADVP durante el embarazo 10/30 (33,3) 10/18 (52,9)
TAR monoterapia durante el embarazo 1/17 (5,9) 2/18 (11,1)
TAR terapia combinada durante el embarazo 1/30 (0,03) 2/23 (8,7)
Características del parto
TAR durante el parto 0 0
Parto por cesárea 1/30 (3,3) 4/23 (17,4)
Edad gestacional 39 (33; 41) 39 (35; 41)
Peso al nacer (gramos) 2595 (1420; 4050) 2900 (2400; 4000)
Recién nacido con < 2500 gr. 8/24 (58,5) 2/17 (41,5)
Tratamiento Antirretroviral
Niños virgen para el TAR 1 (3,3) 4 (17,4)
Tiempo sin TAR (meses) 38,7 (2,1; 213) 48,6 (0,4; 142,6)
Edad de comienzo con tratamiento TAR 3,2 (0,1; 15,1) 3,1 (0,5; 11,9)
Tiempo con TAR previo (meses) 31,4 (9,8; 76,8) 40,5 (4,9; 140,7)
Pacientes infectados por VIH-1 con TAR previo
Monoterapia 4 (13,3) 2 (8,7)
Terapia Combinada 7 (23,3) 6 (26,1)
Monoterapia + Terapia Combinada 18 (60) 11 (47,8)
Modificaciones de TAR 1,4 (0; 3) 1,3 (0; 4)

VHC: Virus de la Hepatitis C VIH-1: Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1. TAR: Terapia Antirretroviral. TARGA: Terapia Antirretroviral de Gran Actividad. CV: Carga Viral. Monoterapia: 1 NRTI. Terapia combinada: 2 NRTI. ADVP: Adicto a Drogas por Vía Parenteral. Los valores son expresados como: a) datos calculados con resultados disponibles y b) valor absoluto (porcentaje). (*): p<0,05.


4. EVOLUCIÓN DE PARÁMETROS CLÍNICOS, VIROLÓGICOS E INMUNOLÓGICOS EN LOS NIÑOS COINFECTADOS POR EL VIH-1 Y VHC.

Los niños coinfectados por el VIH-1 y VHC tuvieron una evolución más lenta a SIDA que el grupo control (monoinfectados por el VIH-1) (Figura 1). Solo 6 de los 23 (26,1%) niños coinfectados por el VIH-1 y VHC desarrolló SIDA comparado 20 de 30(66,6%) en el grupo de niños control. El Riesgo Relativo de desarrollar SIDA fue de 3,16 (IC95%: 1,26 a 7,87; p= 0,014) veces mayor en los niños monoinfectados por el VIH-1 que en el grupo de niños coinfectados por el VIH-1 y VHC.

Figura 1. Evolución a SIDA en los niños infectados por VIH-1.

clip_image002

Los niños coinfectados tuvieron valores de linfocitos T CD4+ más bajos y más alta CV del VIH-1 durante el 2do año de vida (p= 0,05) que el grupo control (Figura 2A-C). Posteriormente los porcentajes de linfocitos T CD4+ se incrementan hasta alcanzar niveles similares durante el 4to y 5to años de vida. Sin embargo el recuento absoluto de linfocitos T CD4+ presenta una evolución similar en ambos grupos. La CV del VIH-1 fue más baja en el grupo de niños coinfectados que en el grupo control (> 4 log10) durante el 6to y 7mo años de vida. (Figura 2C). Por otra parte, los niños coinfectados por el VIH-1 y VHC presentaban un número más elevado de linfocitos T CD8+ que el grupo control durante varios años de seguimiento (Figura 2D-E). Sin embargo mientras el porcentaje de linfocitos T CD8+ se incrementaba durante el seguimiento, el recuento absoluto de linfocitos T CD8+ disminuía.

Figura 2. Evolución de los parámetros inmunológicos (linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8+) y virológicos (CV-VIH-1) de los niños coinfectados por el VIH-1 y VHC y niños monoinfectados por el VIH-1; CD4+: linfocitos T CD4+ ; CD8+: linfocitos T CD8+;CV: Carga Viral del VIH-1.

A B
clip_image004 clip_image006
C
clip_image008
D E
clip_image010 clip_image012

El genotipo del VHC y el estadío de fibrosis según la escala METAVIR no se habían realizado en todos los niños coinfectados. El genotipo fue determinado en 16 niños coinfectados por el VIH-1 y VHC, 11 (68,8%) niños tenían genotipo 1, 4 (25%) niños genotipo 4, y solo 1 niño (6,3%) fue genotipo 3. La determinación del estadío de fibrosis según la escala METAVIR se realizó en 19 niños coinfectados por el VIH-1 y VHC, 15 (78,9%) presentaron ausencia de fibrosis o fibrosis poco avanzada (F0-F1), 1 (5,3%) niño tuvo fibrosis significativa (F2), 3 (15,8%) niños tuvieron fibrosis avanzada (F3-F4).

En relación a la función hepática, los niños coinfectados por el VIH-1 y VHC presentaron niveles más elevados de enzimas hepáticas (GPT, GOT y GGT) que el grupo control. Estos niños coinfectados por el VIH-1 y VHC tuvieron una evolución bifásica con diferencias significativas con el grupo control en los dos primeros años de vida y posteriormente en distintos años de seguimiento (Figura 3A-C).

Figura 3. Evolución de los parámetros bioquímicos (GOT, GPT y GGT) de niños coinfectados y el grupo control. VIH+: niños infectados por VIH-1. VIH+ /VHC+: niños coinfectados por el VIH-1 y el VHC: GOT: Transaminasa glutámico-oxaloacética. GPT: Transaminasa glutámico-pirúvica ?GT:gammaglutamiltranspeptidas. (*): p<0,05.

A C
clip_image014 clip_image016
B
clip_image018

5. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

El efecto de la coinfección en la enfermedad por el VIH-1 en niños es aún incierto [1, 2]. En algunos estudios realizados en población adulta coinfectada no se evidencia efecto en la coinfección por el VHC en la evolución de la enfermedad por el VIH-1 [3, 4]. Por otro lado, en otros estudios la progresión de la enfermedad por VIH fue substancialmente acelerada [5, 6].

En este estudio, se pretende evaluar la evolución a largo plazo de la infección por el VHC y el VIH-1 en niños. Se describe que la progresión clínica de enfermedad por el VIH es más lenta en los niños coinfectados que en los niños infectados exclusivamente por el VIH-1 (26% vs. 66%). Estudios previos publicados muestran un 60% de incidencia de SIDA niños infectados por VIH-1 de la Comunidad de Madrid seguidos durante un amplio periodo de tiempo [7]. No existe una explicación clara para estos datos, pero otros autores describen datos controvertidos [1, 2] y algunos de ellos sugieren que la coinfección puede llevar a una lenta evolución de la enfermedad por el VIH, mientras que otros autores no encuentran diferencias significativas en relación a la progresión de la enfermedad por el VIH.

En este estudio, la lenta progresión a SIDA no está plenamente justificada por la evolución inmunológica y virológica de la enfermedad por el VIH-1. Los niños coinfectados presentan una evolución similar del porcentaje de linfocitos T CD4+ durante el seguimiento. Esto podría ser el motivo por el cual los niños coinfectados no presentan peor evolución en la enfermedad por el VIH. Sin embargo, se describe que los niños coinfectados presentan recuentos absolutos y porcentajes más elevados de linfocitos T CD8+ durante diferentes momentos del seguimiento. Este hecho posiblemente sea debido a la presencia de ambas infecciones virales que están asociadas a una expansión de subtipos de linfocitos T CD8+ [8].

Como en otro estudio [2], en este se observa que los niños coinfectados presentan valores mayores de carga viral que los niños infectados por el VIH-1 durante el primer año de vida. Sin embargo, durante el seguimiento la carga CV fue similar o menor en los niños coinfectados que en los niños infectados exclusivamente por el VIH-1. Aunque los datos pueden parecer discordante, es posible que la buena evolución de linfocitos T CD4+, de la CV y principalmente los altos niveles de linfocitos T CD8+ podrían justificar la progresión más lenta de la evolución de la enfermedad por el VIH.

El efecto de la coinfección sobre la función hepática está más ampliamente estudiado en los adultos que en los niños, dado que la población de coinfectados es primordialmente adulta [9]. Debido a que la enfermedad hepática por el VHC es asintomática durante mucho tiempo, es útil tener parámetros bioquímicos que muestren la evolución de la enfermedad hepática en ausencia de síntomas. Las enzimas hepáticas son parámetros bioquímicos ampliamente utilizados y en este estudio se observa una evolución bifásica de GOT, GPT y ?GT. Los niveles elevados de enzimas hepáticas que se observan en el 1er y 2do años de vida son congruentes con la cinética de replicación del VHC como en la infección aguda en adultos [10]. Posteriormente las enzimas hepáticas sufren una reducción de niveles mientras la infección por VHC se encuentra en fase latente, pero hacia los 4 años se observa un lento incremento que puede relacionarse a una nueva replicación del VHC [9]. Además, al finalizar el estudio más del 75% de los niños coinfectados presentaban un score METAVIR con ausencia de fibrosis significativa (F0-F1) y solo un 10% poseía un F4.

El estudio posee varias limitaciones: a) el número bajo de pacientes que no permite analizar subgrupos y realizar un análisis estadístico diferente; b) la carga viral de VHC no estaba disponible; c) la ausencia de biopsia hepática seriada; d) algunos niños recibieron terapia antirretroviral con NRTI con recuentos de linfocitos T CD4+ muy bajos e) las medidas de prevención perinatal y el tratamiento materno han sido modificados evolutivamente y tienen impacto sobre la salud de los niños.

Conclusión: Los niños coinfectados por el VIH-1/VHC tienen una evolución similar de los marcadores de la infección por el VIH-1 y una progresión a SIDA más lenta que los niños exclusivamente por el VIH-1. Además, los niños coinfectados presentan una ligera elevación de transaminasas con una cinética bifásica.

REFERENCIAS

1. Nigro G, D’Orio F, Catania S, et al. Mother to infant transmission of coinfection by human immunodeficiency virus and hepatitis C virus: prevalence and clinical manifestations. Arch Virol 1997;142(3):453-7.

2. Papaevangelou V, Pollack H, Rochford G, et al. Increased transmission of vertical hepatitis C virus (HCV) infection to human immunodeficiency virus (HIV)-infected infants of HIV- and HCV-coinfected women. J Infect Dis 1998 Oct;178(4):1047-52.

3. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL. Hepatitis C and progression of HIV disease. Jama 2002 Jul 10;288(2):199-206.

4. Rockstroh JK, Mocroft A, Soriano V, et al. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2005 Sep 15;192(6):992-1002.

5. Carlos Martin J, Castilla J, Lopez M, Arranz R, Gonzalez-Lahoz J, Soriano V. Impact of chronic hepatitis C on HIV-1 disease progression. HIV Clin Trials 2004 May-Jun;5(3):125-31.

6. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2000 Nov 25;356(9244):1800-5.

7. Resino S, Resino R, Maria Bellon J, et al. Clinical outcomes improve with highly active antiretroviral therapy in vertically HIV type-1-infected children. Clin Infect Dis 2006 Jul 15;43(2):243-52.

8. Al-Harthi L, Voris J, Du W, et al. Evaluating the impact of hepatitis C virus (HCV) on highly active antiretroviral therapy-mediated immune responses in HCV/HIV-coinfected women: role of HCV on expression of primed/memory T cells. J Infect Dis 2006 May 1;193(9):1202-10.

9. England K, Thorne C, Newell ML. Vertically acquired paediatric coinfection with HIV and hepatitis C virus. Lancet Infect Dis 2006 Feb;6(2):83-90.

10. Zuccotti GV, Salvini F, Farina F, Agostoni C, Riva E, Giovannini M. Longitudinal long-term follow-up study of children with vertically acquired hepatitis C virus infection. J Int Med Res 2006 Mar-Apr;34(2):215-22.

Artículos relacionados: